IgA腎病 (IgAN) 通常需要腎替代治療（KRT），因?yàn)槠潆y治性以及皮質(zhì)類(lèi)固醇存在感染風(fēng)險(xiǎn)。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞因其再生和免疫調(diào)節(jié)特性而具有臨床益處。

干細(xì)胞治療IgA腎病后：安全性和耐受性良好，且腎損傷標(biāo)志物和尿蛋白水平顯著下降

目前，《Kidney360》期刊雜志發(fā)表了一篇“脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADR-001）治療IgA腎病的安全性和耐受性”的臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)評(píng)估了脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞 (ASC) 療法的安全性和耐受性，并評(píng)估了其治療效果^[1]。

結(jié)果表明未觀察到嚴(yán)重的不良臨床事件。因此，證實(shí)了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病的安全性和耐受性。在脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞給藥后立即觀察到了改善，例如腎損傷標(biāo)志物和尿蛋白水平顯著下降。

lgA腎病的現(xiàn)狀

IgA腎病 (IgAN) 表現(xiàn)出腎炎的體征，其特征是腎小球中IgA沉積占主導(dǎo)地位。成人IgAN治療包括控制血壓、改變生活方式和最大耐受劑量的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。皮質(zhì)類(lèi)固醇通常用于高風(fēng)險(xiǎn)IgAN。盡管一項(xiàng)試驗(yàn)未能證明皮質(zhì)類(lèi)固醇在預(yù)防腎功能障礙進(jìn)展方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)效果，并報(bào)告皮質(zhì)類(lèi)固醇治療與嚴(yán)重感染的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明了類(lèi)固醇治療的統(tǒng)計(jì)學(xué)效果。

然而，由于發(fā)生包括感染在內(nèi)的不良事件，該試驗(yàn)的方案提前改變。此外，臨床試驗(yàn)證明了皮質(zhì)類(lèi)固醇和大劑量治療的有效性，但嚴(yán)重不良事件增加。

因此，迫切需要對(duì)IgAN進(jìn)行不良反應(yīng)最小的免疫抑制治療。我們假設(shè)間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可用作一種新型療法，因?yàn)樵诟鞣N動(dòng)物疾病模型中都觀察到了它們的再生和免疫調(diào)節(jié)特性。

干細(xì)胞治療lgA腎病的機(jī)制原理

干細(xì)胞治療IgA腎病的機(jī)制原理主要包括以下幾個(gè)方面：

• 分化功能：干細(xì)胞在體內(nèi)能夠定向遷移到腎臟受損組織及慢性炎癥部位，并在那里“歸巢”。它們通過(guò)分泌作用產(chǎn)生一系列轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，促進(jìn)內(nèi)源性干細(xì)胞分化為腎臟細(xì)胞，也可直接分化為腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞，從而對(duì)腎臟起到保護(hù)作用。
• 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞具有抗炎作用，能夠通過(guò)旁分泌減輕腎小管上皮細(xì)胞的壞死及間質(zhì)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)程度，減少炎癥因子和趨化因子的表達(dá)，從而減輕腎臟的炎癥反應(yīng)。
• 組織修復(fù)：干細(xì)胞能夠發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗纖維化作用，減輕腎臟組織損害，并分泌一系列生物活性分子修復(fù)損傷部位，提高腎臟供氧能力，提高腎功能。
• 異基因骨髓干細(xì)胞的作用：異基因骨髓干細(xì)胞提供者的抗原呈遞細(xì)胞在胸腺能有效呈遞異基因抗原，阻止異常自身反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，使異常IgA產(chǎn)生減少，從而改善IgA腎病的相關(guān)指標(biāo)，減少I(mǎi)gA腎病的異常癥狀。
• 阻止異常自身反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生：干細(xì)胞治療能夠阻止異常自身反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，減少異常IgA的產(chǎn)生，改善IgA腎病患者的病情。

這些機(jī)制原理表明，干細(xì)胞治療通過(guò)多種方式對(duì)IgA腎病進(jìn)行治療，包括促進(jìn)受損腎臟細(xì)胞的修復(fù)和再生、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以及減輕炎癥和纖維化，為IgA腎病的治療提供了新的策略和希望。

干細(xì)胞治療lgA腎病的臨床案例

間充質(zhì)干細(xì)胞可能是一種有效的IgAN治療方法。全球已開(kāi)展了1000多項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，其中30多項(xiàng)臨床試驗(yàn)針對(duì)腎臟疾病。已經(jīng)觀察到有希望的結(jié)果，例如ASC給藥對(duì)腎動(dòng)脈狹窄的有效性。

然而，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎病的臨床研究?jī)H限于病例報(bào)告，同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞給藥對(duì)治療難治性腎炎的治療潛力尚不清楚。在這項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中，我們?cè)u(píng)估了單劑量和雙劑量靜脈注射同種異體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADR-001）治療IgAN的安全性和耐受性（主要終點(diǎn)）、不良事件和治療效果（次要終點(diǎn)）。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADR-001）治療IgA腎病的安全性和耐受性的結(jié)果

臨床特征：九名患者參加了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)（圖1）。

主要終點(diǎn)：6周不良事件評(píng)估

在表1總結(jié)了所有患者在首次給藥后6周內(nèi)發(fā)生的不良事件。

首次給藥后6周，9名患者中有5名（55.6%）共發(fā)生6次不良事件。第一組中3名患者中有1名（33.3%）發(fā)生1次不良事件，第二組中6名患者中有4名（66.7%）發(fā)生5次不良事件。

在表2列出了所有患者在首次服藥后6周內(nèi)經(jīng)歷的不良事件嚴(yán)重程度的匯總結(jié)果。

數(shù)據(jù)呈現(xiàn)如下：不良事件數(shù)量和發(fā)生不良事件的患者數(shù)量（發(fā)生不良事件的患者百分比）。首次給藥后 6周內(nèi)觀察到的所有不良事件均為1級(jí)嚴(yán)重程度。

在表3列出了所有患者在服用第一劑后6周內(nèi)經(jīng)歷的不良事件按因果關(guān)系分類(lèi)的匯總結(jié)果。

數(shù)據(jù)呈現(xiàn)方式如下：不良事件數(shù)量和發(fā)生不良事件的患者數(shù)量（發(fā)生不良事件的患者百分比）。關(guān)于因果關(guān)系，所有四名患者的D-二聚體水平升高被視為相關(guān)。一名患者發(fā)生的接觸性皮炎被視為不相關(guān)。

總結(jié)：我們?cè)诒?、2、3中在未觀察到嚴(yán)重的不良臨床事件。因此，證實(shí)了ASC的安全性和耐受性。

次要終點(diǎn)：臨床緩解、部分緩解、尿蛋白緩解、血尿緩解和緩解時(shí)間

達(dá)到臨床緩解、部分緩解、尿蛋白緩解和血尿緩解的患者列于補(bǔ)充表7中。緩解時(shí)間如圖2所示。9名患者中有2名（22.2%）達(dá)到部分緩解。

實(shí)線代表隊(duì)列1中的患者。虛線代表隊(duì)列 2 中的患者。（A）顯示臨床緩解時(shí)間，定義為尿蛋白和血尿緩解。（B）顯示部分緩解時(shí)間，定義為尿蛋白或血尿緩解。（C）顯示尿蛋白緩解時(shí)間。（D）顯示血尿緩解時(shí)間。

這2名患者均出現(xiàn)血尿緩解。其中一名患者來(lái)自隊(duì)列1，另一名來(lái)自隊(duì)列2。隊(duì)列1中達(dá)到部分緩解和血尿緩解的患者在整個(gè)研究期間尿沉渣和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均<1/高倍視野。

次要終點(diǎn)：尿蛋白和血尿水平、尿液L-FABP水平和eGFR的變化

每位患者的尿蛋白水平在服用ADR-001后立即下降，并隨著時(shí)間的推移逐漸恢復(fù)到基線水平（圖3）。

圖中顯示了第一組（A）和第二組（B）的蛋白尿。

血尿水平和血尿水平趨勢(shì)分別列于補(bǔ)充表9和表6中。隊(duì)列2的尿液L-FABP水平顯著下降（圖4）。

圖中顯示了第一組 (A) 和第二組 (B) 的尿液 L-FABP。L-FABP，肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白。

eGFR趨勢(shì)列于補(bǔ)充表10中。所有患者基線平均eGFR為81ml/min/1.73m2，治療后52周為75ml/min/1.73m2。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADR-001）治療IgA腎病的安全性和耐受性的結(jié)果討論

我們?cè)u(píng)估了ADR-001對(duì)IgAN患者靜脈注射一次或兩次的安全性、耐受性和療效。本研究共招募了9名患者，其中5名 (55.6%) 患者在首次給藥后的6周內(nèi)出現(xiàn)不良事件。

在研究期間，9名患者中有6名（66.7%）發(fā)生了不良事件，但這些不良事件并不嚴(yán)重。此外，治療后6周內(nèi)發(fā)生的不良事件被認(rèn)為與ADR-001無(wú)關(guān)，在52周的觀察期內(nèi)未觀察到長(zhǎng)期不良反應(yīng)。這些結(jié)果支持ADR-001對(duì)IgAN患者的安全性和耐受性。

本研究證實(shí)了ADR-001對(duì)IgAN患者的安全性和耐受性（主要終點(diǎn)）。僅觀察到實(shí)驗(yàn)室值輕微異常。未觀察到臨床不良事件。

作為次要終點(diǎn)評(píng)價(jià)的療效方面，沒(méi)有患者達(dá)到臨床緩解或尿蛋白緩解。但是，所有患者的尿蛋白水平在接受ADR-001治療后的第二天均顯著下降。在本研究中，尿蛋白水平下降了不到一半。由于患者僅接受1至2小時(shí)的ADR-001輸注，盡管他們臥床休息，但我們認(rèn)為臥床休息的影響很小，尿蛋白水平的下降歸因于ADR-001。

此外，作為腎功能損害標(biāo)志的L-FABP水平也下降了；這被認(rèn)為是ADR-001的作用。由于IgA疾病期間的尿蛋白水平可作為腎臟預(yù)后的指標(biāo)，因此ADR-001有望成為一種有效的IgAN治療藥物。

目前，人們已經(jīng)開(kāi)始探索將MSCs用于治療其他疾病。

• 對(duì)來(lái)自骨髓的同種異體MSCs用于治療糖尿病腎病的安全性評(píng)估已證實(shí)了它們的安全性，并表明它們具有減緩eGFR下降的潛力。
• MSCs可以減少腎移植所需的免疫抑制劑劑量并改善抗體相關(guān)的排斥反應(yīng)。
• 此外，人們還對(duì)來(lái)自骨髓的同種異體MSCs用于治療自身免疫性疾病SLE的安全性和耐受性進(jìn)行了研究。
• 一項(xiàng)研究評(píng)估了向因AKI而需要持續(xù)血液凈化治療的患者施用來(lái)自骨髓的同種異體MSCs，并觀察了隨后的體內(nèi)反應(yīng)。
• 另一項(xiàng)研究表明，通過(guò)腎動(dòng)脈施用自體ASC可改善腎血管疾病患者的腎血流和GFR。

總而言之：據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)針對(duì)慢性腎小球腎炎患者（特別是IgAN）進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞治療的研究。我們的研究結(jié)果證明了MSCs的安全性和耐受性；因此，它們具有相當(dāng)大的臨床意義。值得注意的是，我們觀察到在注射ADR-001后尿蛋白水平立即顯著降低。雖然這些結(jié)果需要進(jìn)一步驗(yàn)證，但我們對(duì)ADR-001的療效持樂(lè)觀態(tài)度。

綜上所述，ADR-001對(duì)IgAN患者的安全性和耐受性得到了證實(shí)，此外，本研究提示ADR-001對(duì)部分患者可能有效，并能改善尿蛋白和血尿指標(biāo)。

參考資料：[1]:Tanaka, Akihito1; Furuhashi, Kazuhiro1; Fujieda, Kumiko1; Horinouchi, Asuka2; Maeda, Kayaho2; Saito, Shoji1; Mimura, Tetsushi3; Saka, Yosuke3; Naruse, Tomohiko3; Ishimoto, Takuji4; Kato, Noritoshi2; Kosugi, Tomoki2; Kinoshita, Fumie5; Kuwatsuka, Yachiyo5; Nakai, Yasuhiro5; Maruyama, Shoichi2. Safety and Tolerability of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell (ADR-001) Therapy for IgA Nephropathy. Kidney360 5(11):p 1692-1705, November 2024. | DOI: 10.34067/KID.0000000000000563

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