面對如此嚴峻的現(xiàn)狀，現(xiàn)有的治療方案卻存在諸多局限，不過值得慶幸的是，干細胞療法正憑借其獨特的優(yōu)勢和巨大的潛力，在眾多科研人員的不懈鉆研下，逐步嶄露頭角，為我們在未來幾十年戰(zhàn)勝這些精神疾病帶來了真正值得期待的希望。

干細胞療法治療精神疾病：未來幾十年的真正希望

近日，《精神病學(xué)前沿》雜志，發(fā)表了一篇“干細胞療法治療精神疾?。何磥韼资甑恼嬲Ｍ钡奈墨I綜述。

綜述評估了干細胞療法在改善雙相情感障礙、重度抑郁癥、精神分裂癥和自閉癥癥狀方面的應(yīng)用進展。這些疾病在臨床醫(yī)學(xué)中非常普遍，是造成患者心理社會殘疾率高的原因。它們都具有共同的生物醫(yī)學(xué)特征，例如復(fù)雜多變的遺傳基礎(chǔ)、對環(huán)境變化的顯著敏感性以及對其發(fā)病機制的了解不足。此外，患者對藥物治療的反應(yīng)性各不相同，在某些情況下，沒有可用的治療方法。

因此，基于干細胞的再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展及其與促進神經(jīng)可塑性的新興治療方法的可能結(jié)合有望在未來幾十年推動神經(jīng)精神病學(xué)的發(fā)展。

鑒定出包括人類在內(nèi)的成體生物體的干細胞，并設(shè)計出將成體細胞轉(zhuǎn)化為多能干細胞 (iPSC) 的方法，為醫(yī)學(xué)開辟了一個極其重要的新領(lǐng)域，有助于促進不同病理的診斷和生物學(xué)表征，以及治療此前尚無藥理學(xué)工具的疾病。

干細胞的特性及獲取方式

1. 特性：干細胞是未分化細胞，能自我更新并分化為特定細胞譜系，在成人的諸多組織和器官中存在，處于維持 “干性” 的微環(huán)境里，正常時可受鄰近組織吸引替換受損細胞以維持組織穩(wěn)態(tài)，但再生潛力難以應(yīng)對病理狀況。
2. 獲取方式：臨床實踐中，可從骨髓、脂肪組織、臍帶血中分離自體或同種異體干細胞，并在體外擴增獲取足夠數(shù)量用于細胞治療，還可通過體外對成體細胞進行基因重編程開發(fā)iPSC，突破細胞數(shù)量限制。

干細胞的作用及應(yīng)用優(yōu)勢

使用干細胞藥物的預(yù)期有益效果不僅是由于直接替換受損組織，而且還由于釋放旁分泌因子和細胞外囊泡（外泌體）與靶組織相互作用（圖1） 。事實上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)干細胞遞送到環(huán)境中的外泌體可以替代活干細胞的使用。干細胞還可用作將藥物遞送到受傷器官的載體。后者更受青睞，因為干細胞對受損組織的趨向性。在神經(jīng)系統(tǒng)中，干細胞治療應(yīng)用的一個限制是難以通過非侵入性機制克服血腦屏障。

從左到右：1) 干細胞的潛在來源；2) 給藥程序；3) 干細胞給藥的預(yù)期效果。ST，準(zhǔn)備輸注或植入的干細胞，EX，干細胞釋放的外泌體。

細胞或細胞產(chǎn)品鼻腔給藥方面的進展可能會避免使用侵入性方法。使用實驗動物研究精神疾病的方法有限，但在不同的培養(yǎng)試驗中培養(yǎng)的干細胞為神經(jīng)精神疾病的病理生理基礎(chǔ)建模提供了有價值的工具。

因此，干細胞技術(shù)的一個補充且同樣重要的醫(yī)學(xué)應(yīng)用是從患者體內(nèi)獲得的iPSC開發(fā)三維培養(yǎng)物。這些培養(yǎng)物被稱為“類器官”，可以定向分化成特定的組織結(jié)構(gòu)，并允許監(jiān)測疾病的致病基礎(chǔ)并測試其對藥物治療的反應(yīng)，從而以個性化的方式預(yù)測其療效。

干細胞治療精神疾病的三方面進展

一、技術(shù)進展方面：近年來在獲取用于體外模擬精神疾病的神經(jīng)樣細胞上取得重要進展，主要體現(xiàn)在克服諸多方法學(xué)限制，例如提高獲取細胞的可及性、提升分化效率、縮短分化時間、降低經(jīng)濟成本，尤其在重編程過程中能保留患者細胞的表觀遺傳特征。并且，神經(jīng)細胞有多種來源可供選擇，像嗅覺神經(jīng)上皮，通過基因編輯轉(zhuǎn)染譜系決定轉(zhuǎn)錄因子的體細胞（成纖維細胞）無需重編程，間充質(zhì)干細胞以及在條件培養(yǎng)基中生長轉(zhuǎn)分化的循環(huán)多能單核細胞也都能獲得較滿意的結(jié)果。

二、綜述目的方面：本綜述意在總結(jié)當(dāng)下運用干細胞技術(shù)改善雙相情感障礙（BD）、重度抑郁（MD）、精神分裂癥（SQZ）和自閉癥譜系障礙（ASD）癥狀的實際情況。這些疾病在臨床醫(yī)學(xué)中較為常見，在 “全球疾病、傷害和危險因素負擔(dān)研究” 的排名中處于較靠前位置，該研究依據(jù)多種指標(biāo)來估計全球疾病負擔(dān)。

三、前景展望方面：基于干細胞的再生醫(yī)學(xué)不斷進步，其與促進神經(jīng)可塑性的新興治療方法存在潛在結(jié)合可能，這為神經(jīng)精神病學(xué)的發(fā)展開拓了充滿希望的前景。

干細胞治療神經(jīng)精神疾病的研究進展

干細胞治療雙相情感障礙

一、疾病概述：雙相情感障礙（BD）是一種高流行疾病，全球超1%人口受影響，多見于年輕人，其特征為躁狂與重度抑郁發(fā)作交替出現(xiàn)。雖環(huán)境因素對其有影響，但遺傳起源已被認可，且涉及復(fù)雜多變的基因修飾。臨床治療上，幾十年來依靠情緒穩(wěn)定劑（如鋰、丙戊酸和拉莫三嗪）減少躁狂發(fā)作，不過這些藥物作用機制不完全明確，且不少患者對藥物無反應(yīng)。

二、干細胞技術(shù)研究治療雙相情感障礙的相關(guān)進展

1. 揭示疾病機制及藥物作用機制： 利用從BD患者獲取的iPSC制成的類器官，展現(xiàn)出與對照組相比重要的分子和結(jié)構(gòu)改變，添加鋰可改善這些改變，且能復(fù)制患者對治療的反應(yīng)性，這對個性化醫(yī)療發(fā)展意義重大。

2. 發(fā)病機制新發(fā)現(xiàn)： 類器官技術(shù)助力理解BD發(fā)病機制，功能和轉(zhuǎn)錄研究顯示，源自患者iPSC的星形膠質(zhì)細胞中促炎細胞因子（IL-6）表達及反應(yīng)增加，提示抗炎治療有抑制神經(jīng)炎癥的潛在療效。

調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化和可塑性的基因（如Wnt/β-catenin信號通路）在BD患者中有所改變，體外試驗中Wnt信號抑制劑的影響為治療開辟了新途徑。

微小RNA miR34是BD衍生類器官中受鋰影響的靶點，血漿中檢測miR34或可作為區(qū)分鋰治療有無反應(yīng)患者的生物標(biāo)志物。

三、干細胞療法治療雙相情感障礙的臨床試驗情況：相較于在發(fā)病機制和傳統(tǒng)藥物治療方面通過干細胞技術(shù)取得的進展，BD的細胞療法臨床試驗?zāi)壳斑€處于早期階段。雖有研究中心注冊了干細胞與傳統(tǒng)情緒穩(wěn)定劑聯(lián)合的臨床試驗，但相關(guān)結(jié)果暫未公布。

總體來看，干細胞技術(shù)在揭示BD的疾病機制等方面有諸多成果，但細胞療法應(yīng)用于臨床實踐尚在起步階段，有待進一步發(fā)展。

干細胞治療重度抑郁癥

重度抑郁癥（MDD）是一種多因素精神疾病，其特征是持續(xù)悲傷、自尊心低下、對環(huán)境刺激失去興趣，并伴有各種認知和身體癥狀。MDD在西方國家患病率最高，是社交障礙和自殺行為的罪魁禍?zhǔn)住Ｒ钟舭Y的發(fā)病機制涉及遺傳、環(huán)境和神經(jīng)生物學(xué)因素的復(fù)雜組合。遺傳易感性起著重要作用，多種基因?qū)е乱钟舭Y易感性，尤其是當(dāng)與環(huán)境誘因（如慢性壓力或創(chuàng)傷）相結(jié)合時。

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從神經(jīng)生物學(xué)角度來看，MDD與關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)，尤其是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺，這些物質(zhì)對于情緒調(diào)節(jié)至關(guān)重要。最近，谷氨酸系統(tǒng)也被認為與此有關(guān)。其他致病性改變包括下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)、腸道菌群改變、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞對炎癥刺激的反應(yīng)改變以及神經(jīng)可塑性缺陷?？偟膩碚f，這些因素導(dǎo)致了抑郁發(fā)作的發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)。

現(xiàn)有治療手段及局限

選擇性血清素再攝取抑制劑是治療MDD的一線藥物。然而，由于神經(jīng)生物學(xué)機制不明，至少30%的患者對治療有抵抗力（難治性抑郁癥，TRD）。考慮到疾病的嚴重性，這種限制使得有必要開發(fā)有效的TRD治療方法。結(jié)合不同的療法和開發(fā)氯胺酮、精神動力藥物或經(jīng)顱磁刺激等新型療法已帶來有希望的結(jié)果。

干細胞療法治療重度抑郁癥的研究情況

臨床前動物研究：臍帶干細胞或脂肪間充質(zhì)干細胞治療在小鼠抑郁樣行為模型中有積極效果，作用與免疫調(diào)節(jié)、抗炎特性相關(guān)，還能刺激內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性、保護神經(jīng)元。外泌體可取代干細胞的營養(yǎng)作用。

干細胞治療重度抑郁癥的人體初步研究：對16名女性TRD患者進行臍帶干細胞靜脈注射的試點研究，顯示可改善認知障礙、克服常規(guī)治療耐藥性。

在人類中，2016年，一項“臍帶血細胞對難治性抑郁癥患者的治療效果”初步試點研究對16名女性TRD患者進行了4次臍帶干細胞靜脈注射 (250 x10⁶個細胞，間隔1周)，結(jié)果顯示認知障礙得到改善，并有助于克服對常規(guī)治療的耐藥性。

未來方向：干細胞與有活性神經(jīng)可塑性的藥物結(jié)合可能為TRD提供更有效治療，但干細胞療法在人類中的應(yīng)用還需更多動物試驗，需評估細胞輸注效果、是否需神經(jīng)移植、抗抑郁藥物對干細胞治療效率的影響及干細胞分化階段的重要性。目前有3個相關(guān)臨床試驗在 Clintrial.gov 平臺處于進行中，但結(jié)果大多未公布。

干細胞治療精神分裂癥

1. 疾病概述：精神分裂癥是嚴重且普遍的慢性行為和認知障礙，癥狀多樣，病理生理復(fù)雜，涉及遺傳和環(huán)境因素相互作用，具有高度遺傳性。當(dāng)前治療方案包括心理社會干預(yù)和抗精神病藥物，但存在副作用，且近三分之一患者治療基本無效。

精神分裂癥是一種嚴重且普遍的慢性行為和認知障礙，其臨床癥狀廣泛且多樣，包括幻覺、妄想、認知障礙和社交退縮。其病理生理學(xué)復(fù)雜，涉及遺傳和環(huán)境因素之間的關(guān)鍵相互作用。精神分裂癥具有高度遺傳性，有數(shù)十個基因組位點與該疾病有關(guān)。

目前的治療方案包括心理社會干預(yù)和抗精神病藥物，但這些藥物往往會引起不良副作用；最重要的是，這些治療對近三分之一的患者仍然基本無效。

2. 研究進展：對SCZ患者神經(jīng)祖細胞致病性改變的表征是熱門研究領(lǐng)域，類器官等體外技術(shù)增進了對其分子基礎(chǔ)的了解。核心生理致病特征包括興奮性和抑制性神經(jīng)元不平衡、線粒體改變致氧化應(yīng)激增加，神經(jīng)元分化失調(diào)可能源于Wnt信號傳導(dǎo)缺陷，且首次精神病發(fā)作的患者中存在顯示神經(jīng)譜系標(biāo)記的循環(huán)干細胞失調(diào)，或可作為生物學(xué)標(biāo)志物。

3. 干細胞療法治療精神分裂癥的探索：

臨床前研究：單胺類抗精神病藥物副作用多且對部分癥狀療效有限，促使人們關(guān)注干細胞作為潛在新療法。臨床前研究顯示，人臍帶干細胞單次血管內(nèi)輸注對小鼠安非他明誘導(dǎo)的SCZ相關(guān)行為有益，可歸因于干細胞的免疫調(diào)節(jié)作用。此外，間充質(zhì)干細胞（MSC）的顱內(nèi)移植和MSC衍生的細胞外囊泡的鼻內(nèi)遞送，也能減輕藥物誘導(dǎo)的SCZ小鼠模型中的行為和生化缺陷。

人體研究：目前人體研究僅一項無對照患者的試點研究，2020年，期刊雜志《精神分裂癥研究》發(fā)表了一篇“功能磁共振成像證實臍帶血細胞治療精神分裂癥患者的安全性和有效性”的研究表明。

對15名SCZ患者進行4次臍帶血細胞靜脈注射，最后一次注射三個月后，fMRI分析顯示言語工作記憶環(huán)路的前后部大腦皮層活動增加，被認為是誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的結(jié)果。

干細胞治療自閉癥

ASD是一種異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育疾病，始于兒童早期，并持續(xù)終生。ASD的癥狀包括社交和溝通障礙，以及經(jīng)常與其他神經(jīng)精神和非精神疾病相關(guān)的重復(fù)性刻板行為。

疾病特點

• 發(fā)病與病程：始于兒童早期，持續(xù)終生，是一種異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育疾病。
• 癥狀表現(xiàn)：主要包括社交和溝通障礙，以及重復(fù)性刻板行為，且常與其他神經(jīng)精神和非精神疾病相關(guān)。

致病因素

• 遺傳因素：遺傳風(fēng)險因素復(fù)雜，涉及點突變、大拷貝數(shù)變異等各種變異，這些變異可以是遺傳的，也可以是自發(fā)的。
• 環(huán)境因素：腸道菌群失調(diào)被認為是該疾病的環(huán)境因素之一。

發(fā)病機制

• ASD的因果異質(zhì)性加上臨床表型的多變性阻礙了確切發(fā)病基礎(chǔ)的確定，但其發(fā)病機制包括免疫失調(diào)、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激增加。

治療現(xiàn)狀與研究

藥物治療：盡管在基礎(chǔ)和臨床研究方面投入巨大，但針對ASD核心癥狀的有效藥物治療設(shè)計仍然難以實現(xiàn)。

干細胞治療自閉癥的臨床研究：臨床前研究與人體試驗：過去十年，在動物模型中進行了許多臨床前研究，也開展了一些人體臨床試驗。

干細胞治療自閉癥的效果：除個別研究報告治療效果不佳外，使用不同方案（鞘內(nèi)/靜脈內(nèi)）輸注臍帶血細胞或自體骨髓干細胞可以改善自閉癥癥狀，且沒有重大不良事件。在部分研究中，該治療還改變了腦電圖的頻譜特征，并改善了白質(zhì)纖維束成像可檢測到的腦結(jié)構(gòu)連接。

2021年，一例“自體骨髓鞘內(nèi)干細胞移植治療自閉癥兒童的-四例病例報告”的文獻綜述表明：在4-14歲時，孩子們接受了干細胞移植，沒有報告任何即時或晚期不良事件。父母在接下來的一年中觀察到癥狀消失，因此報告自閉癥治療評估清單 (ATEC) 分數(shù)有所提高。對于對傳統(tǒng)治療反應(yīng)不佳的自閉癥兒童，在訓(xùn)練有素的醫(yī)生手中，SCT 手術(shù)是一種安全且有前景的治療選擇。

作用機制：上述積極發(fā)現(xiàn)很大程度上可以通過干細胞的免疫調(diào)節(jié)特性來解釋，但這是否是唯一的作用方式受到了質(zhì)疑。

結(jié)論和倫理考慮

干細胞治療神經(jīng)精神疾病的技術(shù)進展與作用機制

干細胞技術(shù)通過體外建模雖有局限，但在理解神經(jīng)精神疾病病理生理學(xué)方面成果顯著。理論上其使精神疾病受益有兩種機制，一是整合到目標(biāo)神經(jīng)區(qū)域替代缺陷神經(jīng)元，不過該方法處于初始臨床前階段；二是以治療為目的的干細胞輸注處于更高級研究階段。

干細胞療法治療精神疾病的相關(guān)研究情況

多項已發(fā)表的試點研究對干細胞療法改善重度抑郁癥（MDD）、精神分裂癥（SCZ）和自閉癥譜系障礙（ASD）癥狀的有效性進行了評估，結(jié)論顯示該方法安全且無嚴重不良事件。

干細胞療法治療精神疾病的作用效果及關(guān)聯(lián)因素

多數(shù)研究認為干細胞療法的效果與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，能保護星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞免受神經(jīng)炎癥損傷，進而改善神經(jīng)元功能，此外還存在可促進神經(jīng)元可塑性的營養(yǎng)作用。并且部分報告指出，源自干細胞的外泌體可替代細胞療法。

倫理考慮方面

在精神病學(xué)中運用干細胞治療時，關(guān)鍵在于向患者或其法定監(jiān)護人提供充足的風(fēng)險/益處信息以獲取充分同意，特別是針對缺乏決策能力的患者。

面臨的問題與前景展望

目前還沒有確定最合適細胞類型或給藥方法的可行方案，但回顧的數(shù)據(jù)令人鼓舞，表明再生療法單獨或與其他治療方法結(jié)合，有望在未來幾十年為尚無有效療法的神經(jīng)精神病理學(xué)問題提供解決方案。

主要參考資料：Villanueva R (2025) Stem cell therapy for the treatment of psychiatric disorders: a real hope for the next decades. Front. Psychiatry 15:1492415. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1492415

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