全球約5.4億糖尿病患者中，超過(guò)40%會(huì)發(fā)展為糖尿病腎?。―KD），而腎病綜合征（NS）的年發(fā)病率已達(dá)2-7例/10萬(wàn)人——這兩大腎臟疾病正吞噬著數(shù)百萬(wàn)人的腎功能。盡管RAAS抑制劑、SGLT2抑制劑等藥物可延緩疾病進(jìn)展，但約30%患者仍會(huì)不可逆地走向終末期腎?。‥SRD）。在傳統(tǒng)治療遭遇瓶頸之際，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）憑借其獨(dú)特的抗炎、免疫調(diào)節(jié)與組織修復(fù)能力，正在改寫(xiě)腎臟再生醫(yī)學(xué)的格局。

間充質(zhì)干細(xì)胞雙效修復(fù)腎臟！糖尿病腎病&腎病綜合征的數(shù)據(jù)公布！

新的臨床研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 療法可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)對(duì)糖尿病腎病或腎病綜合征患者產(chǎn)生積極的臨床效果。這些試驗(yàn)表明該療法是安全的，但不良反應(yīng)凸顯了需要仔細(xì)檢查MSC的來(lái)源和功能屬性。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）因其促血管生成、抗炎、組織修復(fù)及免疫調(diào)節(jié)特性，通過(guò)旁分泌、內(nèi)分泌或自分泌機(jī)制發(fā)揮多樣化治療作用。盡管MSCs療法在腎病領(lǐng)域展現(xiàn)潛力，但其安全性與有效性仍存爭(zhēng)議。目前ClinicalTrials.gov注冊(cè)的11項(xiàng)試驗(yàn)正探索MSCs在糖尿病腎?。―KD）或腎病綜合征中的治療潛力（補(bǔ)充表1），但現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)極為有限。值得欣慰的是，兩項(xiàng)近期Ⅰ期試驗(yàn)為MSCs療法的安全性提供了初步證據(jù)^[1]，并增強(qiáng)了細(xì)胞治療在腎臟疾病中的應(yīng)用信心^[2]。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床應(yīng)用

DKD是導(dǎo)致腎衰竭的主要病因。早期研究證實(shí)，異體間充質(zhì)前體細(xì)胞療法（rexlemestrocel-L）在重癥DKD患者中具有安全性，60周隨訪期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)持續(xù)性供體特異性抗HLA抗體^[3]。

值得注意的是，亞組分析顯示基線估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）>30ml/min/1.73m2的患者可能從MSCs治療中獲益最大。NEPHSTROM試點(diǎn)研究（NCT02585622）2不僅確認(rèn)了低劑量（80×10?）異體MSCs（ORBCEL-M）在DKD中的安全性，還表明該干預(yù)可減緩eGFR下降速度，并通過(guò)維持循環(huán)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、降低自然殺傷T細(xì)胞水平及穩(wěn)定炎癥單核細(xì)胞亞群發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。重要的是，目前對(duì)MSCs的最佳劑量策略尚未達(dá)成共識(shí)。NEPHSTROM研究已設(shè)計(jì)為劑量-反應(yīng)試驗(yàn)，后續(xù)數(shù)據(jù)將明確細(xì)胞劑量、療效與不良反應(yīng)的關(guān)系。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎病綜合征的臨床應(yīng)用

在腎病綜合征中，糖皮質(zhì)激素是主要治療選擇，但其副作用可能降低患者生活質(zhì)量并增加感染風(fēng)險(xiǎn)。MESNEPH研究（EudraCT 2016-004804-77）的新數(shù)據(jù)3顯示，自體骨髓源性MSCs可安全減少重癥激素依賴(lài)性腎病綜合征兒童的復(fù)發(fā)。此外，MSCs治療還具有免疫調(diào)節(jié)益處，包括減少總CD19?、成熟及記憶B細(xì)胞，增加Treg細(xì)胞（峰值出現(xiàn)在3-6個(gè)月后逐漸下降）。這種短暫效應(yīng)提示可能需要重復(fù)輸注MSCs以維持療效。

另一項(xiàng)研究報(bào)道，三次輸注1.5×10?細(xì)胞/kg的異體臍血源性MSCs（EudraCT 2011-001387-21）對(duì)多藥耐藥腎病綜合征治療安全，11例患者中3例實(shí)現(xiàn)部分或完全緩解，但治療未顯著影響整體蛋白尿或Treg細(xì)胞計(jì)數(shù)^[4]（可能因多藥耐藥腎病綜合征的復(fù)雜性）。

安全性是間充質(zhì)干細(xì)胞療法的首要關(guān)注點(diǎn)。

與MESNEPH數(shù)據(jù)3一致，Meta分析強(qiáng)調(diào)MSCs輸注與短暫發(fā)熱相關(guān)，可能與其免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。總體而言，MSCs似乎不會(huì)增加感染、血栓栓塞事件、惡性腫瘤或異位組織形成風(fēng)險(xiǎn)?。

“罕見(jiàn)但嚴(yán)重的不良反應(yīng)凸顯了評(píng)估患者心臟狀態(tài)和血栓風(fēng)險(xiǎn)的必要性”

這些新的臨床試驗(yàn)報(bào)告23也重新激發(fā)了對(duì)MSCs來(lái)源（自體vs異體）與治療結(jié)局的關(guān)注。在體外實(shí)驗(yàn)中，特發(fā)性腎病綜合征（INS）患者來(lái)源的MSCs仍保留其增殖能力、免疫表型及分化潛能。這些細(xì)胞不僅能抑制T/B細(xì)胞增殖，還可保護(hù)阿霉素?fù)p傷的足細(xì)胞?。

實(shí)際上，MESNEPH 研究3顯示自體MSCs移植展現(xiàn)出可喜的免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)。然而，自體 MSCs 的擴(kuò)增耗時(shí)且難以實(shí)時(shí)完成，且某些情況下（尤其是老年個(gè)體），自體 MSCs 的內(nèi)在特性改變可能影響其功能并限制臨床應(yīng)用。年齡似乎是影響 MSCs 功能（包括增殖與再生能力）的關(guān)鍵因素，兒童供體來(lái)源的MSCs可能比成人更具功能活性1。

相比之下，異體MSCs需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選與測(cè)試（包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)和免疫調(diào)節(jié)評(píng)估），以確保其作為多受體供體細(xì)胞的適用性。盡管體外實(shí)驗(yàn)顯示異體MSCs免疫原性較低，但它們并非完全免疫惰性，仍可能引發(fā)免疫識(shí)別?。鑒于NEPHSTROM 研究中1例受體出現(xiàn)低滴度抗HLA抗體，需進(jìn)一步研究異體MSCs引發(fā)的免疫反應(yīng)，并可能需要通過(guò)工程改造或替代策略降低排斥風(fēng)險(xiǎn)。例如，沃頓膠MSCs因低表達(dá)MHC II類(lèi)分子和優(yōu)異的免疫調(diào)節(jié)特性而具有潛力 1?（圖1）。最后，受體免疫狀態(tài)及腎臟病理類(lèi)型的差異也可能影響MSCs治療的效果。

“有必要對(duì)同種異體MSCs引起的免疫反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步研究”

MSC治療DKD和腎病綜合征的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行第1和第2階段，這既帶來(lái)了機(jī)遇，也帶來(lái)了挑戰(zhàn)。顯然，國(guó)際細(xì)胞與基因治療協(xié)會(huì)設(shè)定的MSC最低標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法滿足臨床要求，因?yàn)樗鼈冎饕蕾?lài)于細(xì)胞表型特征，而不是考慮MSC的來(lái)源、功能特征或血管相容性。仔細(xì)評(píng)估細(xì)胞特征、全面收集患者病史、延長(zhǎng)隨訪期和謹(jǐn)慎選擇隊(duì)列可能會(huì)產(chǎn)生數(shù)據(jù)，為選擇可能受益于MSC治療的患者提供參考。

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