概述：本文旨在綜述近十年來(lái)國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院運(yùn)用干細(xì)胞治療脂肪肝的臨床研究進(jìn)展，為脂肪肝患者臨床治療提供參考。

脂肪肝，特別是非酒精性脂肪肝?。∟AFLD），在全球范圍內(nèi)患病率逐年上升，已成為一個(gè)重要的公共健康問(wèn)題。這種疾病不僅與肥胖、糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂疾病密切相關(guān)，還可能進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝臟疾病，如肝硬化和肝癌。傳統(tǒng)的治療手段主要側(cè)重于生活方式的改變和藥物治療，但效果有限。近年來(lái)，干細(xì)胞治療作為一種新興的治療手段，為脂肪肝的治療提供了新的策略。

脂肪肝的治療方法

目前，治療脂肪肝的方法主要包括生活方式的改變、藥物治療、中醫(yī)治療和干細(xì)胞療法等。遺憾的是，這些方法并非對(duì)每個(gè)患者都有效，更重要的是：

許多患者難以堅(jiān)持健康的飲食和規(guī)律的運(yùn)動(dòng)，這是脂肪肝治療中的一個(gè)常見(jiàn)難題。而過(guò)度依賴藥物治療，如降酶藥物，可能會(huì)掩蓋病情的真實(shí)進(jìn)展，導(dǎo)致患者放松對(duì)基礎(chǔ)性治療的重視。并且傳統(tǒng)治療方法對(duì)于某些患者可能效果有限，特別是對(duì)于重度脂肪肝或伴有肝功能異常的患者。

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療脂肪肝作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為脂肪肝患者提供新的修復(fù)策略。

干細(xì)胞治療脂肪肝的原理和機(jī)制

• 分化能力：干細(xì)胞具有分化為肝細(xì)胞的潛能，這是干細(xì)胞治療脂肪肝的理論基礎(chǔ)。研究表明，干細(xì)胞可以分化成具有功能性的肝細(xì)胞，幫助恢復(fù)肝臟的正常功能。
• 免疫調(diào)節(jié)作用：干細(xì)胞能夠通過(guò)分泌多種免疫調(diào)節(jié)因子來(lái)減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，降低免疫細(xì)胞對(duì)肝臟的攻擊，從而減緩脂肪肝的進(jìn)展。
• 抗纖維化：干細(xì)胞治療還有助于減緩或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)程，這是脂肪肝向肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵步驟。干細(xì)胞通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞的激活和增殖，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，從而對(duì)抗纖維化。
• 抗炎作用：干細(xì)胞能夠減少肝臟中的炎癥因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素6（IL-6）的產(chǎn)生，從而減少肝臟的炎癥損傷。
• 胰島素增敏：干細(xì)胞治療可能通過(guò)改善胰島素敏感性來(lái)調(diào)節(jié)糖脂代謝，這對(duì)于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治療尤為重要，因?yàn)橐葝u素抵抗與肝臟脂肪積累密切相關(guān)。
• 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝：干細(xì)胞通過(guò)影響脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)，減少肝臟中的脂肪積累，改善脂肪肝的脂質(zhì)代謝紊亂。

近10年國(guó)內(nèi)有哪些醫(yī)院開(kāi)展干細(xì)胞治療脂肪肝的臨床研究？

2015年5月26日，福建醫(yī)科大學(xué)福宗臨床學(xué)院肝膽外科聯(lián)合福建醫(yī)科大學(xué)附屬孟超肝膽醫(yī)院在國(guó)際期刊《Molecular Medicine Reports》上發(fā)表了一篇關(guān)于Intrahepatic transplantation of adipose?derived stem cells attenuates the progression of non?alcoholic fatty liver disease in rats（脂肪干細(xì)胞肝內(nèi)移植可減緩大鼠非酒精性脂肪肝的進(jìn)展）的研究成果。^【1】

背景：非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是影響各種人群整體健康的慢性肝損傷的主要原因之一。

方法：本研究將從Sprague-Dawley大鼠脂肪組織中分離的脂肪組織來(lái)源的干細(xì)胞（ADSC）通過(guò)門靜脈移植到高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病大鼠肝臟中，以減緩非酒精性脂肪性肝病的病情進(jìn)展。

結(jié)果：脂肪干細(xì)胞移植降低了血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、總膽固醇、甘油三酯和脂肪酸的水平，并降低了肝勻漿中丙二醛的含量。這些數(shù)據(jù)表明脂肪干細(xì)胞移植改善了肝功能，并降低了脂質(zhì)代謝和氧化應(yīng)激。此外，脂肪干細(xì)胞移植可減緩肝臟病理變化，減少脂質(zhì)積聚，并下調(diào)促炎因子腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的血清水平。

結(jié)論：移植脂肪干細(xì)胞可減緩高脂飲食引起的非酒精性脂肪性肝病的疾病進(jìn)展，因此可能為非酒精性脂肪性肝病的治療提供一種潛在的治療方法。

2017年12月20日，天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心在國(guó)際期刊《Molecular Medicine Reports》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cells reverse high?fat diet?induced non?alcoholic fatty liver disease through suppression of CD4+ T lymphocytes in mice（間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)抑制小鼠CD4+T淋巴細(xì)胞逆轉(zhuǎn)高脂飲食引起的非酒精性脂肪肝）的研究成果。^【2】

背景：盡管間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 的多能性使其成為臨床應(yīng)用的有吸引力的選擇。但目前，MSC治療非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的效果尚未受到太多關(guān)注。

方法：在本研究中，采用致密骨衍生方法分離小鼠MSC (mMSC)，并使用高脂飲食建立小鼠NAFLD模型。使用流式細(xì)胞術(shù)分析mMSC的免疫表型特征。

結(jié)果：致密骨衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞移植減少了高脂飲食引起的體重增加、皮下脂肪組織擴(kuò)張、脂肪變性、小葉炎癥和肝纖維化。

結(jié)論：致密骨衍生間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過(guò)其抑制CD4+ T細(xì)胞活化的能力在非酒精性脂肪性肝病治療中發(fā)揮臨床價(jià)值。

2019年11月3日，解放軍總醫(yī)院在國(guó)際期刊《Stem Cells International?》上發(fā)表了一篇關(guān)于Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy Ameliorates Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice（人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法可改善肥胖2型糖尿病小鼠的非酒精性脂肪肝疾?。┑难芯砍晒?sup>【3】

結(jié)果表明，人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善非酒精性脂肪肝疾病并逆轉(zhuǎn)db/db小鼠的代謝綜合征。因此，人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以作為患有非酒精性脂肪肝疾病的2型糖尿病患者的新型治療劑。

2021年12月23日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院聯(lián)合解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科在《解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》上發(fā)表了一篇關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的機(jī)制研究的文章。^【4】

背景：非酒精性脂肪肝患病率快速增長(zhǎng)，已經(jīng)成為威脅人類健康的主要代謝性疾病之一，但臨床治療手段非常有限。間充質(zhì)干細(xì)胞因其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用被廣泛用于代謝性疾病研究，展現(xiàn)出廣闊的臨床應(yīng)用前景。

目的：觀察臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的治療作用，并初步探討其作用機(jī)制。

方法：造模成功小鼠隨機(jī)分為模型組(NAFLD組，n=6)和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）處理組(UC-MSCs組，n=6)，另選正常小鼠作為對(duì)照組(n=6)。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）組小鼠給予尾靜脈輸注UC-MSCs，每周1次，連續(xù)4周，治療結(jié)束后檢測(cè)各組小鼠糖代謝、肝功能、脂代謝指標(biāo)。

結(jié)果：與NAFLD組比較，UC-MSCs組小鼠的糖代謝明顯改善(P均<0.05)，血清轉(zhuǎn)氨酶及血脂水平明顯下降(P均<0.05)。HE結(jié)果顯示，對(duì)照組肝細(xì)胞形態(tài)正常，NAFLD組肝細(xì)胞呈彌漫性脂肪變，并見(jiàn)炎細(xì)胞灶浸潤(rùn)，以上病理改變?cè)赨C-MSCs組得到明顯改善。炎癥因子檢測(cè)結(jié)果顯示，UC-MSCs治療后增高的促炎因子表達(dá)下調(diào)，降低的抑炎因子表達(dá)上調(diào)(P均<0.05)。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以顯著減輕T2DM小鼠的脂肪肝，考慮與調(diào)節(jié)肝組織中巨噬細(xì)胞表型、減輕肝慢性炎癥相關(guān)。?

2022年9月12日，青島大學(xué)附屬醫(yī)院在期刊《Adipocyte》上發(fā)表了一篇關(guān)于Adipose-derived mesenchymal stem cell-secreted extracellular vesicles alleviate non-alcoholic fatty liver disease?via?delivering miR-223-3p（脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡通過(guò)遞送miR-223-3p緩解非酒精性脂肪肝疾病）的研究成果。^【5】

這項(xiàng)研究闡明了脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC-EVs）通過(guò)傳遞抗纖維化miR-223-3p和隨后的E2F1抑制來(lái)延緩非酒精性脂肪性肝病的進(jìn)展，這可能表明裝載miR-223-3p的脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是治療非酒精性脂肪性肝病的潛在方法。

2022年12月31日，山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院在國(guó)際知名期刊《柳葉刀》上發(fā)表了一篇關(guān)于Mesenchymal stem cells-derived exosomal miR-24-3p ameliorates non-alcohol fatty liver disease by targeting Keap-1（間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體miR-24-3p通過(guò)靶向Keap-1改善非酒精性脂肪肝疾病）的研究成果。^【6】

背景：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前尚無(wú)批準(zhǔn)的有效治療方法。

結(jié)果：最初結(jié)果表明，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(hUC-MSCs) 衍生的Exo治療顯著抑制了棕櫚酸(PA) 刺激的小鼠肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積累、活性氧(ROS) 生成和炎癥反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的Exo給藥持續(xù)地改善了高脂飲食(HFD) 誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中的代謝紊亂、肝功能障礙和脂肪變性。此外，來(lái)自間充質(zhì)干細(xì)胞的Exo顯著減輕了HFD引起的肝臟脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥和氧化應(yīng)激。

結(jié)論：研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體miR-24-3p通過(guò)靶向Keap-1信號(hào)發(fā)揮保肝作用，為非酒精性脂肪性肝病治療提供了潛在的治療價(jià)值。

2023年5月27日，南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合天津第一中心醫(yī)院在國(guó)際期刊雜志《Molecular and Cellular Biochemistry》上發(fā)表了一篇關(guān)于Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells alleviate biliary ischemia reperfusion injury in fatty liver transplantation by inhibiting ferroptosis（骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體通過(guò)抑制鐵死亡減輕脂肪肝移植膽道缺血再灌注損傷）的文章。^【7】

研究表明：我們發(fā)現(xiàn)鐵死亡在脂肪肝的缺血再灌注損傷中至關(guān)重要，而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體可有效減輕缺血再灌注損傷和隨后的膽管纖維化。

2024年6月17日，解放軍醫(yī)學(xué)院、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科和南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合在《解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》上發(fā)表了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者的療效評(píng)估：一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)的事后分析。^【8】

背景：2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)常并發(fā)，二者共患可加劇并發(fā)癥及靶器官的損害。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外間充質(zhì)干細(xì)胞治療代謝病正在興起，但其臨床研究比較缺乏。

目的：分析臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC)對(duì)T2DM和NAFLD共病患者的治療效果。

方法：選取2015年10月—2018年12月就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科的T2DM合并NAFLD患者，按照隨機(jī)化原則1∶1分配至臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組和安慰劑組。

結(jié)果：在治療9周后，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組空腹血糖水平顯著低于治療前，并在治療9周和20周時(shí)顯著低于安慰劑組。同時(shí)，糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)(<7.0%)比例在治療的第9周、第20周和第48周，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組患者顯著高于安慰劑組。

結(jié)論：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可在一定程度上改善T2DM合并NAFLD患者的血糖控制、胰島素敏感性、脂肪肝表現(xiàn)及脂質(zhì)代謝狀況。?

干細(xì)胞治療脂肪肝的研究進(jìn)展

截止2024年9月18日，國(guó)內(nèi)萬(wàn)方數(shù)據(jù)wanfangdata網(wǎng)站上搜索關(guān)于干細(xì)胞治療脂肪肝的相關(guān)文章研究成果有126條。

結(jié)論

干細(xì)胞療法為脂肪肝的治療提供了新的方向，有望從根本上改善患者的病情，減少對(duì)傳統(tǒng)治療手段的依賴。隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們有理由相信，干細(xì)胞治療將在脂肪肝治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

本綜述認(rèn)為，目前干細(xì)胞移植治療脂肪肝的技術(shù)遲遲未上市的原因有:

1. 許多干細(xì)胞治療產(chǎn)品仍處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段，需要完成一系列臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其安全性和有效性。
2. 干細(xì)胞治療受到嚴(yán)格的法規(guī)和政策監(jiān)管。例如，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《人源性干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，為干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)提供技術(shù)指導(dǎo)。
3. 干細(xì)胞制劑的質(zhì)量控制要求非常嚴(yán)格，包括細(xì)胞采集、分離、培養(yǎng)基的選擇、細(xì)胞庫(kù)的建立、細(xì)胞特性的檢測(cè)等。
4. 即使干細(xì)胞治療在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力，也需要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審批才能上市。

因此，未來(lái)的研究需要集中在提高干細(xì)胞治療的安全性、有效性和可及性，以實(shí)現(xiàn)其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療肝病的新聞資訊！

【1】Pan F, Liao N, Zheng Y, Wang Y, Gao Y, Wang S, Jiang Y and Liu X: Intrahepatic transplantation of adipose?derived stem cells attenuates the progression of non?alcoholic fatty liver disease in rats. Mol Med Rep 12: 3725-3733, 2015.

【2】Wang H, Zhang H, Huang B, Miao G, Yan X, Gao G, Luo Y, Chen H, Chen W, Yang L, Yang L, et al: Mesenchymal stem cells reverse high?fat diet?induced non?alcoholic fatty liver disease through suppression of CD4+ T lymphocytes in mice. Mol Med Rep 17: 3769-3774, 2018.

【3】Li, Bing, Cheng, Yu, Yu, Songyan, Zang, Li, Yin, Yaqi, Liu, Jiejie, Zhang, Lin, Mu, Yiming, Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Therapy Ameliorates Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Obese Type 2 Diabetic Mice, Stem Cells International, 2019, 8628027, 12 pages, 2019. https://doi.org/10.1155/2019/8628027

【4】高杰清,薛婧,李冰,等.間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病小鼠非酒精性脂肪肝的機(jī)制研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2021,42(12):1298-1303.

【5】Lujian Zhu, Qin Wang, Maodong Guo, Hao Fang, Ting Li, Yin Zhu, Huimian Jiang, Peiguang Xiao & Minli Hu. (2024) Mesenchymal Stem Cell–Derived Exosomes in Various Chronic Liver Diseases: Hype or Hope?. Journal of Inflammation Research 17, pages 171-189.

【6】Xiaolin Du, Haiyan Li, Xingjun Han, Wenlu Ma,Mesenchymal stem cells-derived exosomal miR-24-3p ameliorates non-alcohol fatty liver disease by targeting Keap-1,Biochemical and Biophysical Research Communications,Volume 637,2022,Pages 331-340,ISSN 0006-291X，https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2022.11.012.

【7】Tian, X., Wu, L., Li, X. et al. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells alleviate biliary ischemia reperfusion injury in fatty liver transplantation by inhibiting ferroptosis. Mol Cell Biochem 479, 881–894 (2024). https://doi.org/10.1007/s11010-023-04770-8

【8】趙健,王岳鵬,侯禹,等.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效評(píng)估：一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)的事后分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2024,45(06):571-577+583.

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