骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 是一種可導(dǎo)致患者劇烈疼痛、關(guān)節(jié)功能喪失和生活質(zhì)量下降的疾病。許多危險因素，包括衰老、遺傳和損傷，都與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病有關(guān)，其特點(diǎn)是關(guān)節(jié)內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化。大多數(shù)治療方法側(cè)重于癥狀并嘗試改變或改善關(guān)節(jié)組織的結(jié)構(gòu)。即便如此，目前還沒有任何治療方法能夠阻止或減緩OA的進(jìn)展，或者有效且持久地緩解癥狀。在缺乏緩解疾病藥物的情況下，正在研究再生醫(yī)學(xué)作為一種可能的治療方法，通過改變受損關(guān)節(jié)軟骨的結(jié)構(gòu)來改變OA的病程。

骨關(guān)節(jié)炎——間充質(zhì)干細(xì)胞在軟骨再生中的作用–在骨關(guān)節(jié)炎的再生治療中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）一直是轉(zhuǎn)化研究和臨床應(yīng)用的支柱。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)是治療骨關(guān)節(jié)炎的合適細(xì)胞來源，因?yàn)樗鼈兡軌蛟谂囵B(yǎng)物中快速擴(kuò)增、非致瘤性且易于收集。間充質(zhì)干細(xì)胞的抗炎和免疫調(diào)節(jié)能力可能為受損關(guān)節(jié)軟骨的再生提供更有利的局部環(huán)境，這被認(rèn)為是它們更適合骨關(guān)節(jié)炎的原因之一。除骨髓外，還從脂肪組織、滑膜、臍帶、臍帶血、牙髓、胎盤、骨膜和骨骼肌中分離出間充質(zhì)干細(xì)胞。

脂肪組織和骨髓是治療性間充質(zhì)干細(xì)胞最重要的兩種組織。積極的臨床前和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，盡管目前存在局限性和風(fēng)險，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療正在成為治療骨關(guān)節(jié)炎的一種有前景的再生醫(yī)學(xué)方法。

骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制

OA的特點(diǎn)是關(guān)節(jié)軟骨退化和軟骨下骨增厚，并伴有骨贅形成、滑膜炎癥、韌帶變性和關(guān)節(jié)囊增大。OA不是一種休眠的退行性疾病，而是一種由于關(guān)節(jié)愈合和破壞之間不平衡而導(dǎo)致的動態(tài)疾病。

盡管病因尚不完全清楚，但考慮了遺傳、體質(zhì)和環(huán)境因素。年齡、性別、既往關(guān)節(jié)損傷、超重、遺傳弱點(diǎn)和機(jī)械因素是最常見的危險因素。

OA與心血管和動脈粥樣硬化疾病的風(fēng)險升高有關(guān)。此外，患有下肢骨關(guān)節(jié)炎的人更容易因?yàn)樘弁炊械骄趩剩弁词沁@種疾病最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥。

在過去的幾十年里，OA變得越來越普遍，環(huán)境變化是主要原因。四個關(guān)鍵環(huán)境因素與其病因相關(guān)：肥胖、代謝綜合征、飲食改變和缺乏身體活動。

傳統(tǒng)治療骨關(guān)節(jié)炎的方案

目前的OA治療主要側(cè)重于減輕疼痛、增強(qiáng)功能和OA過程管理。目前有許多非藥物和藥物治療用于治療OA。除了現(xiàn)有的藥物之外，其他新的治療技術(shù)也在探索和開發(fā)中。為了獲得盡可能最好的結(jié)果，患者通常接受多種藥物的治療。

國際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會（OARSI）、美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）和美國骨科醫(yī)師學(xué)會（AAOS）已經(jīng)確定了三種不同的骨關(guān)節(jié)炎治療方式：物理措施、藥物治療和手術(shù)。

表1列出了骨關(guān)節(jié)炎的治療方法、給藥方式及其對退行性疾病的主要治療作用。

自20世紀(jì)80年代以來，細(xì)胞療法已被用于治療軟骨。Brittberg及其同事于1994年首次描述了自體軟骨細(xì)胞植入 (ACI) 技術(shù)。由于它結(jié)合了外科手術(shù)和細(xì)胞培養(yǎng)程序，因此該程序需要進(jìn)行兩輪手術(shù)。盡管治療效果有希望，但ACI也有一些缺點(diǎn)。骨膜瓣手術(shù)的主要缺點(diǎn)包括分層和骨膜肥大。由纖維軟骨破壞引起的ACI的另一個缺點(diǎn)是結(jié)構(gòu)變異。

科學(xué)家們正在探索使現(xiàn)有軟骨細(xì)胞表型在體外更加穩(wěn)定的策略，以尋找用于軟骨組織工程的新細(xì)胞。這些方法旨在恢復(fù)關(guān)節(jié)組織并減少炎癥。間充質(zhì)干細(xì)胞是目前軟骨組織發(fā)育最有前途的細(xì)胞來源。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究應(yīng)用

盡管基于間充質(zhì)干細(xì)胞的OA治療很有前景，但在間充質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量方面仍有一些問題需要解決?；陂g充質(zhì)干細(xì)胞的療法要想有效，必須至少滿足以下三個基本要求：可接受的細(xì)胞數(shù)量、關(guān)節(jié)存活率和軟骨細(xì)胞發(fā)育能力。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有以下特點(diǎn)：

可塑性：由于間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新、保持干性和維持細(xì)胞活力的能力，因此可幫助組織愈合。間充質(zhì)干細(xì)胞可分化成一系列中胚層組織，并遷移到損傷部位，在這些部位顯示出滋養(yǎng)效應(yīng)[133]。

趨向效應(yīng)：間充質(zhì)干細(xì)胞可促進(jìn)增殖、血管生成和再生化學(xué)物質(zhì)的合成：粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、干細(xì)胞因子（SCF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、IL-6和降低血清TNF-α水平。

間充質(zhì)干細(xì)胞對淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）和自然殺傷細(xì)胞（NKC）具有免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用。間充質(zhì)干細(xì)胞對炎癥的反應(yīng)是遷移到受傷的組織中，調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織愈合。

研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可影響先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞可調(diào)節(jié)DC和Th1/Th2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，限制細(xì)胞抗原遞呈（APC）的成熟和活化，并調(diào)節(jié)CD4+CD25+調(diào)節(jié)細(xì)胞的發(fā)育。

治療效果：由于它們能夠分化成多種細(xì)胞類型，包括肌細(xì)胞、肌腱細(xì)胞和韌帶細(xì)胞，MSC似乎是膝關(guān)節(jié)OA的可行治療選擇。

治療骨關(guān)節(jié)炎的間充質(zhì)干細(xì)胞類型有哪些

不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出不同的特性，并且每種都有其自身的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。

就其增值能力而言，臍帶（UC）和羊水來源的MSC超過脂肪和骨髓來源的MSC（BM-MSC）。

取自臍帶、羊膜和脂肪組織的間充質(zhì)干細(xì)胞比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生的間充質(zhì)干細(xì)胞具有更好的免疫調(diào)節(jié)能力；然而，胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)能力最低。

脂肪組織來源的MSC（AD-MSC）和BM-MSC都具有與成纖維細(xì)胞相似的形態(tài)。這些細(xì)胞表達(dá)CD29、CD44、CD73、CD90和CD105；然而，它們不表達(dá)CD14、CD31、CD34、CD45和CD106；此外，它們不表達(dá)HLA-DR或c-kit 。當(dāng)這兩種類型的細(xì)胞在體外發(fā)育時，AD-MSC表現(xiàn)出更強(qiáng)的成脂分化能力，而BM-MSC則表現(xiàn)出更強(qiáng)的成骨發(fā)育能力。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床案例

由于其可及性、快速細(xì)胞增殖、長期分化能力和最小的免疫排斥，BM-MSC是最廣泛使用的治療性MSC來源。許多研究已經(jīng)在接受關(guān)節(jié)內(nèi)注射或手術(shù)植入自體BM-MSC的膝骨關(guān)節(jié)炎患者中建立了可接受的臨床結(jié)果。

BM-MSC具有廣泛的特性，可能有助于治療OA等疾病的遺傳、機(jī)械和年齡相關(guān)惡化。

BM-MSC通過直接細(xì)胞間接觸顯著限制炎癥T細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的增殖，因此具有免疫調(diào)節(jié)能力。它們還釋放抗炎介質(zhì)，例如PGE-2、IDO、IL-1Ra和IL-10。

二十年前進(jìn)行了第一個BM-MSC移植治療關(guān)節(jié)軟骨異常的臨床試驗(yàn)。該研究包括24名脛骨高位截骨相關(guān)膝關(guān)節(jié)OA患者，其中一半接受自體BM-MSC移植，另一半作為對照。42周后，大多數(shù)檢查的組織區(qū)域均發(fā)現(xiàn)異色癥，部分存在類似透明軟骨的組織。細(xì)胞移植組的關(guān)節(jié)鏡檢查和組織學(xué)分級評分明顯優(yōu)于無細(xì)胞對照組，這表明骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植有望成為骨關(guān)節(jié)炎的治療方法。

2008年，Centeno及其同事描述了一名接受經(jīng)皮注射BM-MSC的患者，報告軟骨顯著生長，不適感減輕，關(guān)節(jié)活動度改善。隨后，他們提出了一項(xiàng)針對339名患者的案例研究，結(jié)果顯示，在MSC治療后，只有6.9%需要全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者（占患者組的69%）需要再次進(jìn)行置換手術(shù)。11個月時，60%的患者報告疼痛緩解超過50%，而40%的患者報告疼痛緩解超過75%。一組30名慢性膝關(guān)節(jié)疼痛患者對傳統(tǒng)治療方法無反應(yīng)，在接受關(guān)節(jié)內(nèi)注射BM-MSC后，多項(xiàng)功能指標(biāo)和軟骨完整性得到顯著改善。

2013年，奧羅斯科等人進(jìn)行了骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究（n=12）。在這項(xiàng)研究中，他們將4107個BM-MSC注射到Kellgren和Lawrence (KL) 2-4級患者的膝關(guān)節(jié)中。他們發(fā)現(xiàn)疼痛在三個月內(nèi)得到緩解，并持續(xù)改善至少一年。此外，萊肯大學(xué)、西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC) 評級顯著提高。此外，軟骨質(zhì)量的定量MRI數(shù)據(jù)顯示比前兩年有所增加。

此外，同一研究團(tuán)隊(duì)在2016年報告了一項(xiàng)研究，使用4107個BM-MSC來治療KL2-3級OA。這項(xiàng)研究的結(jié)果發(fā)表在《細(xì)胞報告》雜志上。基線時日常活動VAS評分約為58.27，但一年隨訪時降至19.47，四年隨訪時進(jìn)一步降至14.62、14.93，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（AD-MSCs）治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床案例

2001年，人類AD-MSCs因其易于獲取、供應(yīng)充足和免疫抑制特性而被認(rèn)為是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的潛在儲庫。通過簡單的方法和使用局部麻醉劑，AD-MSC可以大量獲得，并且比BM-MSC的濃縮程度更高（約500倍）。此外，如先前的研究所示，AD-MSC的分化潛力受試者年齡的影響較小。

近年來進(jìn)行的大量臨床研究表明了AD-MSC在治療應(yīng)用中的功效。

喬等人在I期和II期臨床研究中，研究了關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體人AD-MSC對膝關(guān)節(jié)OA患者的療效和安全性。在第一階段，三名患者接受了1107、5107和1108AD-MSCs，而在第二階段，九名患者接受了高劑量的1108AD-MSCs。接受1108AD-MSC治療的患者報告稱，OA膝關(guān)節(jié)疼痛減輕，膝關(guān)節(jié)功能改善，關(guān)節(jié)軟骨缺損中出現(xiàn)透明樣軟骨再生，并且沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

18名有癥狀和嚴(yán)重膝骨關(guān)節(jié)炎的患者接受了三種不同劑量的自體AD-MSC：低劑量（2106個細(xì)胞）、中劑量（10106個細(xì)胞）和高劑量（50106個細(xì)胞）。六個月的隨訪顯示沒有臨床上顯著的不良反應(yīng)，并且接受低劑量AD-MSC治療的患者經(jīng)歷了顯著的疼痛緩解和功能增強(qiáng)。

一項(xiàng)臨床研究評估了AD-MSC與單獨(dú)微骨折治療80名18至50歲患者中度至重度膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效。24個月后，接受AD-MSC治療的組表現(xiàn)出組織修復(fù)的信號強(qiáng)度增強(qiáng)，膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎的疼痛和癥狀評分 (KOOS) 有所改善。然而，其他分項(xiàng)得分沒有觀察到顯著差異，包括日常生活活動、體育和娛樂以及生活質(zhì)量。這些發(fā)現(xiàn)表明AD-MSC在促進(jìn)組織修復(fù)和減輕疼痛方面的潛在功效。

赫爾利等人發(fā)現(xiàn)16項(xiàng)獨(dú)立的研究報告了使用AD-MSC通過各種方法治療OA。從IPFP中分離并注射到OA膝關(guān)節(jié)的AD-MSC表現(xiàn)出活動性和功能的改善以及疼痛水平的降低。治療沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。經(jīng)過兩年的隨訪，患者報告不適程度顯著減輕，并且軟骨再生，如MRI所證明的那樣。

在NCT01585857試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)接受2106細(xì)胞注射的患者比接受更顯著劑量的患者具有更高的基線疼痛和WOMAC評分。

重要的是，這些試驗(yàn)表明自體AD-MSC移植發(fā)生不良事件的風(fēng)險較低，并且不會引起受者移植物排斥或惡性腫瘤，使其成為OA的可行治療選擇。為了充分理解定義的表型并提高這些MSC的治療效率，需要對來自不同分離位點(diǎn)的供體匹配的AD-MSC及其相關(guān)特性進(jìn)行額外的研究。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎

最近的研究表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）可以成為治療性干細(xì)胞的有用來源，因?yàn)樗鼈冊谠鲋衬芰Α⒐δ芊只兔庖哒{(diào)節(jié)作用方面優(yōu)于BM-MSC。

UC-MSCs具有快速的自我更新和分化能力，有利于調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和修復(fù)受損組織。這些細(xì)胞非常容易獲得，并且在提取過程中不會引起任何不適。UC-MSC的增殖速度大約是AD-MSC的三到四倍。此外，眾所周知，UC-MSC能夠分泌多種有助于皮膚更新的生長因子。這些生長因子包括HGF、上皮生長因子 (EGF) 、 1型膠原蛋白和生長分化因子11 (GDF-11) 。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以從UC區(qū)室中提取，例如沃頓膠、血管周圍組織和臍帶血。源自UC的MSC可以無痛獲得，并且道德考慮較少。

UC-MSC在OA治療中的功效已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到評估。

對36名中度或重度膝骨關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了為期6個月的UC-MSC移植安全性和有效性試驗(yàn)。在Lysholm、WOMAC和短型36 (SF-36) 測量中，接受細(xì)胞治療的組比對照組表現(xiàn)更好。UC-MSC在改善關(guān)節(jié)方面的治療潛力通過以下事實(shí)得到了證明：在整個隨訪期間膝關(guān)節(jié)酸痛沒有復(fù)發(fā)。

同形式間充質(zhì)干細(xì)胞的比較

早發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的病因可能歸因于與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的單基因疾病中很少發(fā)生的散發(fā)突變。相反，遲發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)通常是復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，包括顯著的遺傳差異和其他危險因素。

不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞具有獨(dú)特的特性，各有優(yōu)缺點(diǎn)。BM-MSC是第一個研究的MSC；然而，由于它們具有顯著的侵襲性并且在生物體內(nèi)的可用性有限，它們已被從其他來源獲得的間充質(zhì)干細(xì)胞所取代。骨髓來源的基質(zhì)細(xì)胞被廣泛用作間充質(zhì)干細(xì)胞的主要臨床來源。

由于UC-MSCs具有較強(qiáng)的體外增殖能力、低免疫原性、分離和培養(yǎng)簡單以及持續(xù)的多向分化潛力，因此經(jīng)常被使用。檢查基因表達(dá)表明，與UC-MSC相比，BM-MSC表現(xiàn)出與成骨發(fā)育相關(guān)的基因水平升高。

UC、羊膜和脂肪來源表現(xiàn)出更大的可及性并具有更好的增殖潛力，但BM-MSCs的增殖能力相對不足。

就組織內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞而言，UC-MSC的濃度最高，其次是羊水和脂肪組織。

就間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖潛力而言，UC-MSCs和羊膜來源的MSCs表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，其次是AD-MSCs和BM-MSCs。比較不同類型MSC的免疫調(diào)節(jié)能力時發(fā)現(xiàn)，臍帶、羊膜、AD-MSC較BM-MSC表現(xiàn)出更優(yōu)異的免疫調(diào)節(jié)能力。

相反，胎盤MSC的免疫調(diào)節(jié)潛力水平最低。與細(xì)胞因子分泌模式相比，UC-MSC比BM-MSC表現(xiàn)出更高的細(xì)胞生長因子分泌水平 。

結(jié)論

骨關(guān)節(jié)炎是世界范圍內(nèi)最常見的關(guān)節(jié)疾病，尤其是在老年人中。然而，骨關(guān)節(jié)炎尚無有效治療方法。環(huán)境、代謝和炎癥因素在OA發(fā)病機(jī)制的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。本文深入介紹了治療骨關(guān)節(jié)炎的非藥理學(xué)和藥理學(xué)方法。骨關(guān)節(jié)炎的主要治療目標(biāo)是減輕疼痛并減緩或阻止疾病的進(jìn)展。

關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎的止痛藥的唯一替代治療方法。雖然關(guān)節(jié)置換是治療有癥狀的終末期骨關(guān)節(jié)炎的有效方法，但由于植入技術(shù)的發(fā)展，結(jié)果可能并不令人滿意。

由于細(xì)胞療法的發(fā)展，治療OA的創(chuàng)新技術(shù)得以實(shí)現(xiàn)。由于它具有修復(fù)軟骨和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的能力，它是再生醫(yī)學(xué)的一個突出課題。

根據(jù)大量臨床前和臨床研究，骨關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞治療技術(shù)可能受益于間充質(zhì)干細(xì)胞的多能性、自我更新和免疫調(diào)節(jié)特性，以及它們易于獲得和分離。骨髓和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是最常用的間充質(zhì)干細(xì)胞來源，盡管許多研究調(diào)查了它們在使用間充質(zhì)干細(xì)胞時軟骨再生的潛力?？偟膩碚f，它們在軟骨修復(fù)和骨關(guān)節(jié)炎治療方面表現(xiàn)出了有希望的結(jié)果。

參考資料：Gherghel R, Macovei LA, Burlui M-A, Cardoneanu A, Rezus I-I, Mihai IR, Rezus E. Osteoarthritis—The Role of Mesenchymal Stem Cells in Cartilage Regeneration. Applied Sciences. 2023; 13(19):10617. https://doi.org/10.3390/app131910617。

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