目錄

• 什么是細胞療法？
• 細胞療法的類型
  • 基于干細胞的細胞療法
  • 非干細胞的細胞療法
• 多細胞療法
• 細胞療法的監(jiān)管

什么是細胞療法簡介

使用細胞產(chǎn)品作為治療方法并不是一個當代的概念；文獻可以追溯到19世紀末^，當時 Charles édouard Brown-Séquard 開創(chuàng)了抑制人類衰老的器官療法（使用器官提取物作為醫(yī)療方法）。¹雖然這作為一種抗衰老療法失敗了，但它確實引起了人們對使用細胞作為治療劑的討論，這種療法在現(xiàn)代已經(jīng)廣受歡迎。

術(shù)語“細胞療法”是指將細胞材料轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)以達到治療目的。這些細胞的來源可以是自體的（來自同一個人）或同種異體的（來自另一個人）。²干細胞療法跨越多個治療領(lǐng)域，包括免疫療法、癌癥療法和再生療法。在這里，我們希望介紹不同類型的細胞療法，包括基于干細胞和非干細胞的單細胞療法以及多細胞療法。我們還深入研究監(jiān)管機構(gòu)如何處理基于細胞治療的產(chǎn)品監(jiān)管。

細胞療法的類型

基于干細胞的細胞療法

干細胞是非特化的自我更新細胞，可以分化成任何細胞類型。它們分化為某種細胞類型的潛力受到內(nèi)部或外部信號的影響，這些信號引導這些細胞從增殖到特化進行重新編程。干細胞可以通過細胞療法使用（用于治療，例如通過移植）或靶向（即由致癌事件產(chǎn)生的癌癥干細胞，例如導致腫瘤形成的基因突變），并分為以下幾類：

• 多能干細胞 （PSC）是一種能夠分化成幾乎任何類型的特化細胞的干細胞。這些能力使它們成為有吸引力的治療細胞來源。然而，來自人類胚胎的細胞（胚胎干細胞）出現(xiàn)了倫理問題，使其使用成為一種有爭議的療法。宿主的免疫排斥可能會引起其他問題。³臨床試驗正在進行中，以研究它們作為細胞分化和組織修復再生醫(yī)學的臨床功效。
• 成體干細胞 (ASC)是已發(fā)育但未分化的細胞，對于健康和替換死亡細胞至關(guān)重要。它們補充丟失的細胞，并可以通過產(chǎn)生祖細胞（未分化的干細胞，能夠在特定器官或組織家族中專門化為多種不同的細胞類型）來促進細胞的生長或愈合。⁴這些細胞包括皮膚、神經(jīng)、間充質(zhì)和造血干細胞。這些細胞類型已被用于再生醫(yī)學中，以在損傷后重新填充和重置組織穩(wěn)態(tài)，并且由于有報告表明間充質(zhì)干細胞在腫瘤生長的抑制和進展中發(fā)揮作用，因此正在研究用于治療某些實體瘤。⁵
• 癌癥干細胞 （CSC）存在于許多實體瘤和非實體瘤中。與其他干細胞一樣，它們具有自我更新和分化的能力，并形成腫瘤的主體。自從首次在白血病中發(fā)現(xiàn)它們以來，它們就被認為是一個有前途的治療靶點。這些細胞被認為與多種腫瘤惡性腫瘤有關(guān)，例如復發(fā)、轉(zhuǎn)移和異質(zhì)性，以及多藥和放射耐藥性。^6 , 7

非干細胞為基礎(chǔ)的細胞療法

非干細胞療法通常使用從人體分離的體細胞，進行增殖、擴增并給予患者作為治療/預防性治療或診斷。⁸它們被用作酶、細胞因子和生長因子的體內(nèi)來源。他們還用于癌癥的過繼細胞療法（ACT）；用于移植細胞治療代謝紊亂或作為支架細胞治療開放性傷口損傷，例如燒傷或病變。分離和增殖技術(shù)取決于細胞類型、定位和具體用途。非干細胞療法可分為免疫細胞類型和非免疫細胞類型。

• 非免疫細胞包括成纖維細胞、軟骨細胞、角質(zhì)形成細胞、肝細胞和胰島細胞。由于技術(shù)障礙和支持療效數(shù)據(jù)有限，非免疫細胞療法（例如肝細胞移植）進展緩慢。然而，胰島細胞移植已顯示出治療胰島素缺乏、糖尿病和胰腺炎的前景，并已成為一些歐洲國家以及澳大利亞和加拿大的護理標準。⁹成纖維細胞療法也被用作間充質(zhì)干細胞（MSC）療法的替代療法。這是因為成纖維細胞比間充質(zhì)干細胞更容易收獲并且更強大，這使得它們對再生醫(yī)學具有吸引力。¹⁰
• 免疫細胞包括樹突狀細胞、自然殺傷（NK）細胞和巨噬細胞。這些細胞可以通過生物工程來靶向特定抗原。這種修飾使它們能夠用于治療癌癥、感染和自身免疫性疾病以及同種異體移植等適應(yīng)癥。¹¹工程免疫細胞具有合成受體。這些受體是通過將新基因引入細胞而產(chǎn)生的，以監(jiān)視目標抗原，例如腫瘤表面蛋白。這些工程免疫細胞的例子包括嵌合抗原受體T細胞 (CAR-T) 和嵌合抗原受體 NK (CAR-NK) 細胞，它們已成為生物制藥行業(yè)細胞治療的流行平臺。¹²非工程細胞，例如調(diào)節(jié)性 T 細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 和病毒特異性細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL)，已成功用作治療藥物。

多細胞療法

多細胞療法被定義為包含至少兩種從分離的細胞或組織提取物中培養(yǎng)的干細胞和/或非干細胞類型的療法。^13 , 14有一個新興概念認為，與單??細胞療法（單細胞）相比，混合細胞類型（多細胞）對于促進長期組織修復非常重要，其基礎(chǔ)是細胞間通訊，這種通訊在胚胎發(fā)生后持續(xù)存在并進入再生過程。¹⁵多細胞療法的例子解釋如下：

• ACT產(chǎn)品是一種多細胞療法，包括不同的淋巴細胞譜系，包括T細胞和B細胞?；贏CT的策略涉及使用經(jīng)過修飾的外周或腫瘤駐留免疫細胞來引發(fā)免疫反應(yīng)。淋巴因子激活的殺傷細胞 (LAK) 是IL-2激活的外周血單核細胞。NK細胞、NKT細胞、T細胞都可以變成LAK細胞。LAK細胞釋放細胞溶解介質(zhì)，誘導腫瘤細胞死亡。細胞因子誘導的殺傷 (CIK) 細胞是淋巴細胞和NKT細胞的異質(zhì)混合物，由 PBMC 或抗 CD3、IL-2、IL-1 和 IFN-γ 刺激骨髓細胞產(chǎn)生。LAK和CIK細胞均已用于治療各種血液惡性腫瘤和實體瘤。¹⁶
• 基于支架的細胞產(chǎn)品是一種工程技術(shù)，可以從天然或合成聚合物構(gòu)建的生物相容性 3D 基質(zhì)種子組織中輸送不同類型的細胞。另一方面，無支架產(chǎn)品是由用作組織類似物的密集細胞設(shè)計而成。這些細胞受到細胞分泌的、組織特異性的細胞外基質(zhì)的保護，該基質(zhì)形成并粘附在生物表面（例如開放性傷口）上。¹⁷
• 基質(zhì)血管成分(SVF) 是從脂肪組織加工中獲得的異質(zhì)細胞混合物，由 ASC、粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、周細胞和內(nèi)皮祖細胞組成。它們主要用于分離 ASC，但也正在研究在不同的臨床環(huán)境中使用，以促進新血管形成、細胞修復和免疫調(diào)節(jié)。¹⁸ 
• 干細胞移植療法涉及三種干細胞來源的移植：骨髓、外周血和臍帶血。¹⁹它們通常用于身體干細胞受損（通常是由于血液惡性腫瘤或癌癥治療）的情況，以促進治療后恢復并促進免疫系統(tǒng)耐受性。
• 骨髓抽吸 (BMA) 衍生療法涉及采集骨髓，包括各種細胞類型，包括造血干細胞 (HSC)、祖細胞、間充質(zhì)干細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、血小板、紅細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和單核細胞?；贐MA的療法涉及驅(qū)動組織修復和免疫調(diào)節(jié)的各種作用機制。²⁰

細胞療法的監(jiān)管

美國食品和藥物管理局 (FDA) 根據(jù)《聯(lián)邦法規(guī)》(CFR) 第21章第 127.3(d) 部分將人類細胞療法和細胞療法產(chǎn)品定義為：“含有或由以下人類細胞或組織組成的物品”用于植入、移植、輸注或轉(zhuǎn)移到人類受體中”。²¹細胞療法分為疫苗、血液和生物材料，再細分為細胞基因產(chǎn)品和組織產(chǎn)品。

根據(jù)美國基因與細胞治療學會 (ASGCT) 的報告，截至2023年底，全球已批準65種非轉(zhuǎn)基因細胞療法。

²²截至2023年6月，F(xiàn)DA已批準22種細胞療法，其中8種產(chǎn)品為臍帶血衍生物，6種為CAR-T細胞療法。²³話雖這么說，細胞療法正在成為治療許多適應(yīng)癥的既定治療形式，包括癌癥和再生醫(yī)學，并且許多新產(chǎn)品正在臨床試驗中。   

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