不孕癥可能與一些因素有關(guān)，包括身心健康問(wèn)題、荷爾蒙失調(diào)、生活方式和遺傳因素。鑒于人們對(duì)全球不孕癥上升的擔(dān)憂，在過(guò)去幾十年里，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注不孕癥的治療。多年來(lái)，傳統(tǒng)的輔助生殖技術(shù) (ART) 一直是解決各種不孕癥的首選；但它蘊(yùn)含著巨大的風(fēng)險(xiǎn)，并沒(méi)有從根本上解決遺傳性疾病等不孕不育問(wèn)題。對(duì)MSCs的利用的關(guān)注已被廣泛認(rèn)為是開發(fā)基于干細(xì)胞的不孕癥治療的一個(gè)有前途的選擇。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療不孕癥的新策略和未來(lái)展望

近期，馬來(lái)西亞國(guó)民大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織工程和再生醫(yī)學(xué)中心在《biology》期刊上發(fā)表了一篇自體人間充質(zhì)干細(xì)胞治療不育癥：新策略和未來(lái)展望的文章，文章闡述了自體間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 作為基于細(xì)胞的不孕癥治療方法的使用，以及未來(lái)使用各種方法治療不孕癥的方法。

導(dǎo)致不孕不育的原因和機(jī)制

一年內(nèi)未懷孕的夫婦通常會(huì)接受標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷的初步評(píng)估，包括精液分析、排卵評(píng)估和輸卵管通暢性測(cè)試。在20%的病例中，這種標(biāo)準(zhǔn)的生育力評(píng)估未能發(fā)現(xiàn)任何異常，稱為不明原因的不孕癥。

在不育夫婦的已知原因中，有各種環(huán)境和內(nèi)部可識(shí)別因素發(fā)揮作用，包括排卵功能障礙、輸卵管疾病、男性不育因素、生活方式，以及吸煙和肥胖等環(huán)境因素，這些因素會(huì)對(duì)生育能力產(chǎn)生不利影響（表1）。大多數(shù)這些因素影響了幾個(gè)生物系統(tǒng)，例如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖器官以及未成熟和生長(zhǎng)的卵泡或精子。不育癥最常見的常見因素包括感染、先天性缺陷和性腺毒素。

目前受孕治療的局限性

越來(lái)越多的不育夫婦將輔助生殖技術(shù)作為治療人類不孕癥的最有效方法。盡管如此，這種方法存在的一些局限性已將科學(xué)家的注意力轉(zhuǎn)移到干細(xì)胞，尤其是生殖樣干細(xì)胞治療不育癥。與涉及破壞人類胚胎的胚胎干細(xì)胞相比，間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化成多個(gè)胚層的能力，加上間充質(zhì)干細(xì)胞的獨(dú)特特性，被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)的理想候選者。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療不孕癥的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞治療不孕癥的作用機(jī)制最突出的四個(gè)是它們的分化生物學(xué)特征、分泌能力、線粒體轉(zhuǎn)移以及免疫調(diào)節(jié)和抗炎能力（圖1）：

差異化能力：MSC能夠分化為各種細(xì)胞類型，例如上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，盡管僅限于中胚層。這突出了MSCs對(duì)子宮內(nèi)膜受損的不育夫婦進(jìn)行高級(jí)組織修復(fù)治療、恢復(fù)子宮內(nèi)膜功能或卵巢組織的潛力。

分泌能力：目前，這一新假設(shè)已被研究人員廣泛接受，MSCs對(duì)生殖治療的影響迄今與多種生物活性分泌因子有關(guān)，如胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、細(xì)胞因子和其他生長(zhǎng)因子。然而，MSCs及其分泌蛋白組的旁分泌作用在通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、刺激血管生成和維持微環(huán)境的活力來(lái)恢復(fù)組織細(xì)胞組成方面的重要性。

線粒體轉(zhuǎn)移：在繁殖過(guò)程中，線粒體僅通過(guò)母體的卵母細(xì)胞傳遞給后代。該細(xì)胞器對(duì)于優(yōu)化卵母細(xì)胞質(zhì)量、適當(dāng)受精和胚胎發(fā)育非常重要。因此，線粒體轉(zhuǎn)移 (MT) 技術(shù)被視為提高卵母細(xì)胞質(zhì)量的最佳策略，適用于有卵母細(xì)胞質(zhì)量差病史的女性、高齡產(chǎn)婦和既往IVF失敗且卵母細(xì)胞水平存在缺陷的患者。

免疫調(diào)節(jié)和抗炎能力：MSCs通過(guò)它們的外泌體，已被證明通過(guò)影響適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng)而具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)能力。研究結(jié)果表明，MSC可以通過(guò)將M1巨噬細(xì)胞細(xì)胞重編程為M2表型來(lái)抑制T細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg)，從而導(dǎo)致組織修復(fù)和愈合。

間充質(zhì)干細(xì)胞在不孕癥中的臨床研究

一項(xiàng)成功的干預(yù)是將自體BMSC移植到POI婦女的卵巢后嬰兒出生。然而，缺乏關(guān)于血清激素水平、MSC制備細(xì)節(jié)和成像數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)。

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的試點(diǎn)結(jié)果滿足了這些無(wú)效數(shù)據(jù)，并提交了一份報(bào)告，顯示與萎縮的對(duì)側(cè)卵巢相比，卵巢體積增加了50%，雌激素水平增加了150%。該試驗(yàn)表明，隨著月經(jīng)的恢復(fù)和更年期癥狀的減少，生育健康得到改善。

在宮內(nèi)粘連 ( IUA ) 或稱為Asherman綜合征中使用各種方法成功移植BMSCs在臨床實(shí)踐中顯示出積極的結(jié)果。BMSCs的子宮內(nèi)膜下移植導(dǎo)致6例IUA病例中的5例月經(jīng)恢復(fù)。此外，BMSCs也可能成為治療卵巢儲(chǔ)備問(wèn)題的晚期育齡婦女的一種有前途的療法。

BMSCs可能通過(guò)干細(xì)胞的歸巢能力恢復(fù)與衰老相關(guān)的抗苗勒管激素和竇狀卵泡計(jì)數(shù)的喪失。與其他多種旁分泌因子一起，這些細(xì)胞分化成多種細(xì)胞以促進(jìn)卵巢恢復(fù)。

在無(wú)精子癥的情況下，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究取得了有希望的結(jié)果正在進(jìn)行或正在進(jìn)行各種臨床試驗(yàn)，將BMSCs注射到睪丸網(wǎng)以評(píng)估激素水平、睪丸大小和性能力（表3）。

ADSC臨床試驗(yàn)已在POI、IUA、無(wú)精子癥和前列腺癌后勃起功能障礙治療中進(jìn)行。子宮內(nèi)膜薄的女性子宮內(nèi)膜下注射與總共13例妊娠和9例活產(chǎn)有關(guān)，而子宮內(nèi)膜下移植在6例中的3例中將子宮內(nèi)膜內(nèi)膜增加至7毫米。這一小群患者在得出任何結(jié)論之前同意復(fù)制和擴(kuò)展，因?yàn)檫@些試驗(yàn)并未為大多數(shù)參與者帶來(lái)完全積極的結(jié)果。

在POI治療中，試驗(yàn)中的每位患者在移植后都經(jīng)歷了不同的卵巢體積、抗苗勒管激素和竇狀卵泡計(jì)數(shù)。盡管兩名患者恢復(fù)了月經(jīng)，但其他患者沒(méi)有改善。同時(shí)，只有47%的男性在干細(xì)胞移植后表現(xiàn)出恢復(fù)的勃起功能障礙并能夠完成性交。

另一項(xiàng)有希望的試驗(yàn)是為嚴(yán)重IUA綜合征患者移植自體MenSC。兩項(xiàng)獨(dú)立的研究表明，子宮內(nèi)膜薄的女性子宮內(nèi)膜厚度有所改善。一項(xiàng)研究報(bào)告稱，子宮內(nèi)膜厚度增加至7毫米，妊娠率提高了47%至50%。這些數(shù)據(jù)為因IUA引起的不孕癥女性患者帶來(lái)了新的希望，與其他來(lái)源的MSCs相比，樣本采集更容易，侵入性更小。據(jù)一項(xiàng)審查研究報(bào)告，全世界已進(jìn)行了近130次冷凍保存。然而，冷凍卵巢組織冷凍保存移植顯示了癌細(xì)胞復(fù)發(fā)或重新引入的證據(jù) 并需要進(jìn)一步提高妊娠率。

子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞在多次ART周期失敗的女性病例中的臨床應(yīng)用成功地增加了該女性的子宮內(nèi)膜容受性。胚胎移植前的超聲檢查顯示，子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞移植后子宮內(nèi)膜厚度增加了2.15倍，患者成功懷孕。盡管子宮內(nèi)膜厚度的增加不在最佳范圍內(nèi)，但生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和激素的混合物可能有助于子宮內(nèi)膜對(duì)妊娠的容受性。

新戰(zhàn)略和未來(lái)展望

有數(shù)百項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)試圖探索多能MSCs在可想象的不孕癥治療中的臨床應(yīng)用。然而，這些臨床階段的MSCs療法無(wú)法滿足主要療效終點(diǎn)，因?yàn)樗鼈冊(cè)谌梭w中的應(yīng)用不如臨床前研究中證明的那樣穩(wěn)健。因此，需要利用其他可能的觀點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)圖2中提出的更有效和通用的自體療法。

無(wú)細(xì)胞療法：近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，細(xì)胞外囊泡 (EV)（例如來(lái)自MSC的外泌體）的分泌是作用機(jī)制的主要驅(qū)動(dòng)因素。盡管分離方法涉及差速離心，但從低免疫原性MSCs中提取這些外泌體可以解決與自體或同種異體干細(xì)胞治療相關(guān)的挑戰(zhàn)。因此，這引起了研究人員的注意，他們將這些細(xì)胞衍生的EV與一種稱為無(wú)細(xì)胞療法的概念一起使用。

極小胚胎樣干細(xì)胞 (VSEL)：十多年來(lái)，一小群被稱為VSEL的小型早期發(fā)育干細(xì)胞根據(jù)其原始形態(tài)和基因表達(dá)譜被鑒定為多能干細(xì)胞，極小胚胎樣干細(xì)胞可以成為治療不孕不育問(wèn)題的新希望，例如延遲更年期，最重要的是使年邁的母親能夠以獲得更好的卵子質(zhì)量。

再生療法：此外，微流控芯片設(shè)備和BMSCs和ADMSCs的使用已經(jīng)能夠促進(jìn)干細(xì)胞維持和分化為功能器官模型。最近的一項(xiàng)研究在使用可擴(kuò)展的GMP級(jí)人類胰腺類器官產(chǎn)生治療1型糖尿病的再生療法方面向前邁出了一步。通過(guò)從小的子宮內(nèi)膜活組織檢查中開發(fā)子宮內(nèi)膜類器官并自體移植以恢復(fù)受損的上皮細(xì)胞，可以在不孕癥治療中設(shè)計(jì)出類似的方法，從而避免同種異體免疫反應(yīng)。

結(jié)論

總之，干細(xì)胞為開發(fā)男性和女性不育癥的潛在新療法提供了令人興奮的機(jī)會(huì)。同種異體和自體間充質(zhì)干細(xì)胞都是細(xì)胞療法的關(guān)鍵角色；然而，自體干細(xì)胞治療被認(rèn)為更安全且免疫豁免。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植和分泌體或外泌體的聯(lián)合作用在衰竭的生殖組織或器官的恢復(fù)中起著重要作用。考慮到許多間充質(zhì)干細(xì)胞處于臨床前研究階段，使用這些潛在的

間充質(zhì)干細(xì)胞作為干細(xì)胞治療的進(jìn)展需要進(jìn)一步的長(zhǎng)期規(guī)劃和嚴(yán)格的評(píng)估和監(jiān)督，以確保在床邊實(shí)施這些方法之前的準(zhǔn)確性、質(zhì)量和安全性。

參考資料：Mohamed Rasheed, Z.B.; Nordin, F.; Wan Kamarul Zaman, W.S.; Tan, Y.-F.; Abd Aziz, N.H. Autologous Human Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy in Infertility: New Strategies and Future Perspectives. Biology 2023, 12, 108. https://doi.org/10.3390/biology12010108.

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