概述：糖尿病腎?。―N）是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。然而，由于其病理機(jī)制復(fù)雜，臨床上多年來(lái)一直未應(yīng)用有效的治療方法（除ACEIs和ARBs外）。最近的研究表明，包括新型靶向藥物療法、細(xì)胞療法和飲食調(diào)節(jié)在內(nèi)的新興療法為 DN 的治療帶來(lái)了新的希望。

本綜述旨在通過(guò)描述糖尿病腎病的重要病理機(jī)制，分析藥物治療、細(xì)胞治療和飲食調(diào)節(jié)等臨床治療的最新進(jìn)展，為糖尿病腎病的治療提供新的思路。在病理機(jī)制方面，RAAS激活、AGE積累和EMT參與了炎癥、細(xì)胞應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、熱噬和自噬。在藥物治療方面，包括SGLT2抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑和MRAs在內(nèi)的幾種新療法正受到公眾的關(guān)注。此外，干細(xì)胞療法和飲食調(diào)節(jié)也受到重視。在此，我們強(qiáng)調(diào)結(jié)合療法和飲食調(diào)節(jié)治療糖尿病腎病的重要性，并期待更多的基礎(chǔ)研究或臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證新策略。

糖尿病腎病：關(guān)注病理信號(hào)、臨床治療方式和飲食調(diào)節(jié)

介紹

糖尿病及其并發(fā)癥給公眾健康帶來(lái)了相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。不幸的是，遏制糖尿病及其并發(fā)癥的各種嘗試都失敗了。糖尿病腎?。―N）是糖尿病最常見的并發(fā)癥，也是終末期腎病的最常見原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，30%的糖尿病患者患有DN，從而給公眾健康造成了相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)。1997年至2017年間，DN占全球所有慢性腎病患者傷殘調(diào)整生命年的三分之一，且其發(fā)病率逐年增加。腎臟和心血管風(fēng)險(xiǎn)事件是DN患者的最大威脅。有證據(jù)表明，嚴(yán)格的血糖和血壓控制是治療DN患者的重要工具。

此外，糖尿病患者的微量白蛋白尿已被認(rèn)為是DN進(jìn)展和預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。因此，預(yù)防尿白蛋白排泄升高，以及減少和預(yù)防腎臟和心血管事件的發(fā)生是DN的重要治療目標(biāo)。

目前DN的藥物治療范圍狹窄，主要基于應(yīng)用ACEI和ARB來(lái)阻斷RASS和控制血糖。其他藥物用于補(bǔ)充和增強(qiáng)這種RASS阻斷或血糖控制，例如SGLT2抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和內(nèi)皮素拮抗劑（下文將更詳細(xì)地描述）。

除了藥物治療外，飲食調(diào)節(jié)也被推薦作為治療糖尿病腎病的有效策略，從而控制血糖和減少蛋白尿。許多臨床試驗(yàn)試圖探索DN患者的合理飲食，如低蛋白飲食（NCT01521910、NCT00448526、NCT00363987和NCT03415074）、低血糖飲食（NCT02384902）、低熱量飲食（NCT01671969）和低鹽飲食（NCT01671969）。 NCT01918488）。這些限制性飲食調(diào)整已被證明有利于延緩DN的進(jìn)展。此外，一些研究試圖通過(guò)飲食干預(yù)來(lái)減輕腎臟AGE負(fù)擔(dān)。值得注意的是，針對(duì)糖尿病腎病的干細(xì)胞療法也逐漸興起，如臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法（NCT04125329和NCT04216849）、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞療法（NCT02585622）、腎自體細(xì)胞療法（NCT03270956和NCT02836574）。

盡管許多努力為DN患者的管理提供了多種選擇，但仍有許多患者的疾病難以控制，這促使研究人員尋求新的治療靶點(diǎn)和方法，以開發(fā)和實(shí)施新的治療機(jī)會(huì)。本文綜述了糖尿病腎病的重要病理機(jī)制、臨床試驗(yàn)中的藥物研發(fā)、干細(xì)胞治療和飲食調(diào)節(jié)等，為進(jìn)一步研究提供新的參考。

糖尿病腎病的病理特點(diǎn)

在DN狀態(tài)下，腎細(xì)胞（包括足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞）中，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）積累，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）涉及炎癥、細(xì)胞應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡和自噬（圖1）。

目前治療糖尿病腎病的方法有哪些？

血糖和血壓控制是DN治療的一個(gè)重要方面。DN患者的高血糖管理，尤其是GFR降低的患者，是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。事實(shí)上，近20年來(lái)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEIs) 和血管緊張素受體阻滯劑(ARB) 一直是DN 的唯一治療選擇?？固悄虿∷幬锝?jīng)過(guò)幾十年的發(fā)展，治療選擇更加多樣化，主要包括第二代磺酰脲類藥物（格列吡嗪和格列齊特）、胰島素治療、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP- 1) 激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2) 抑制劑。

本節(jié)討論當(dāng)前DN治療方案的前景，包括ACEI/ARB，以及SGLT2抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA) 等新型治療方法，以及支持DN治療的代表性臨床試驗(yàn)。這些藥物的使用（可在 https://clinicaltrials.gov/ 獲?。▓D2）。還討論了其他新興藥物治療方案，例如DPP-4抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑和黃嘌呤氧化酶抑制劑（圖3）。

綠色圓圈數(shù)字代表年度臨床試驗(yàn)編號(hào)。橙色條代表累積臨床試驗(yàn)數(shù)。

阻斷RAAS

如上所述，RAAS通過(guò)ACE將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素II，從而激活腎臟炎癥。因此，通過(guò)ACEIs和 ARBs阻斷RAAS對(duì)DN患者具有腎保護(hù)作用。卡托普利是第一個(gè)用于治療DN的ACEI藥物。利辛普利（NCT00118976）是一種ACE抑制劑，可有效降低1型糖尿病DN患者的白蛋白排泄率。另外兩項(xiàng)評(píng)估雷米普利效果的試驗(yàn)（NCT00893425和NCT01703234）已經(jīng)完成，在替米沙坦療法聯(lián)合雷米普利試驗(yàn)中顯示出了有益的效果。有幾項(xiàng)試驗(yàn)（NCT00774904、NCT00361023和NCT00561704）驗(yàn)證了常用血管緊張素受體阻滯劑洛沙坦的效果，從而證明洛沙坦可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和降低胰島素抵抗來(lái)治療2型糖尿病患者的DN。然而，有證據(jù)表明，洛沙坦治療對(duì)減緩早期DN患者GFR的下降無(wú)益（NCT00340678）。

SGLT2抑制劑

在腎近曲小管中，SGLT2對(duì)腎功能和血糖穩(wěn)態(tài)以及肥胖和能量代謝具有廣泛的影響。初步研究表明，SGLT2 抑制劑主要通過(guò)增加尿糖排泄來(lái)控制2型糖尿病的血糖。隨后的研究主要集中在通過(guò)SGLT2抑制劑改善腎功能，因?yàn)镾GLT2在Na⁺重吸收中發(fā)揮雖小但重要的作用。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)已經(jīng)??證明了SGLT2抑制劑對(duì)血糖控制和腎臟的益處，這有助于鞏固其在DN患者治療中的作用。

GLP-1激動(dòng)劑

GLP-1是腸道L細(xì)胞分泌的腸促胰島素激素，促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素，抑制胰高血糖素分泌，從而相應(yīng)降低血糖。GLP-1受體廣泛分布于多種器官，包括腎、肺、胃等。此外，GLP-1的激活可抑制血管緊張素II介導(dǎo)的炎癥并抑制氧化應(yīng)激和蛋白尿。由于這些作用，GLP-1激動(dòng)劑代表了DN患者的一種新的潛在選擇。

MRAs

鹽皮質(zhì)激素受體分布于腸道、心臟和血管組織中，其表達(dá)可分為“經(jīng)典”和“非經(jīng)典”組織。經(jīng)典鹽皮質(zhì)激素受體主要分布在醛固酮敏感的遠(yuǎn)端腎小管中。鹽皮質(zhì)激素受體的非典型表達(dá)主要位于各種細(xì)胞上（就腎臟而言，主要位于足細(xì)胞上）。螺內(nèi)酯是最具代表性的MRA；但由于選擇性較差，很快就被淘汰了。因此，依普利酮是在螺內(nèi)酯的基礎(chǔ)上開發(fā)的，螺內(nèi)酯對(duì)MR的體外親和力相對(duì)較低。不幸的是，依普利酮在DN患者中的使用因其自身的高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)而受到限制。幸運(yùn)的是，以finerenone為代表的非甾體MRA為DN治療帶來(lái)了新的潛力。近年來(lái)，大量研究集中在非甾體MRA的活躍領(lǐng)域。

內(nèi)皮素拮抗劑

1988年，內(nèi)源性血管收縮劑內(nèi)皮素被發(fā)現(xiàn)，它由三種結(jié)構(gòu)相似的肽（內(nèi)皮素1、2和3）組成，參與多種血管收縮途徑 。有證據(jù)表明它在糖尿病患者中過(guò)度表達(dá)。內(nèi)皮素受體拮抗劑已被證明可以改善腎臟微循環(huán)并減少尿蛋白?；谏鲜鲔E象，已經(jīng)進(jìn)行了許多臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)DN患者的療效。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)

使用能夠修復(fù)的細(xì)胞（包括間充質(zhì)干細(xì)胞、腎自體細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞）針對(duì)DN的細(xì)胞療法可能會(huì)帶來(lái)新的治療機(jī)會(huì)。最近的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床前研究中顯示出對(duì)DN的初步療效，并且可以通過(guò)抑制足細(xì)胞的炎癥和凋亡來(lái)修復(fù)腎損傷。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以為DN細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用鋪平道路。

在澳大利亞，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（表2，NCT01843387）是第一項(xiàng)研究成人同種異體骨髓源性間充質(zhì)前體細(xì)胞（MPC）對(duì)DN患者的療效和安全性的研究。結(jié)果表明，與安慰劑相比，MPC治療的患者在第12周表現(xiàn)出穩(wěn)定或改善eGFR和mGFR的趨勢(shì)。

細(xì)胞療法	注冊(cè)號(hào)	階段	注冊(cè)	地位
間充質(zhì)前體細(xì)胞 (MPC)	NCT01843387	一/二	30	完全的
人胎盤來(lái)源細(xì)胞 (PDA-002)	NCT02552277	二	26	完全的
臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞	NCT04125329	Ⅰ	15	招聘
間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞	NCT02585622	一/二	48	招聘
自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞（MSC）	NCT03840343	Ⅰ	30	招聘
同種異體脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）	NCT04869761	Ⅰ	40	招聘
自體腎自體細(xì)胞療法 (REACT?)	NCT03270956	二	10	主動(dòng)，不招聘
自體腎自體細(xì)胞療法 (REACT?)	NCT02836574	二	83	主動(dòng)，不招聘
沃頓果凍間充質(zhì)干細(xì)胞	NCT03288571	一/二	20	未知
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）	NCT04562025	不適用	38	未知
人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）	NCT04216849	一/二	54	未知

此外，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，T1D患者聯(lián)合移植臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）和骨髓間充質(zhì)細(xì)胞可降低慢性糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率。更多關(guān)注MSC在DN管理中的功效和安全性的研究正在進(jìn)行中（表2）。

此外，一項(xiàng)針對(duì)2型DN患者的自體腎細(xì)胞治療的新臨床試驗(yàn)即將在中國(guó)開展，這將為DN的細(xì)胞治療帶來(lái)新的推動(dòng)力?？傮w而言，細(xì)胞療法治療DN仍處于起步階段，相關(guān)臨床試驗(yàn)大多處于小樣本的1期或2期；然而，其良好的初步療效預(yù)計(jì)需要通過(guò)更大規(guī)模的試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證（圖4）。

糖尿病腎病患者的飲食干預(yù)

毫無(wú)疑問(wèn)，DN患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和膳食攝入是影響其病程和轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵和干預(yù)因素。盡管人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到糖尿病患者需要健康均衡的飲食，但對(duì)于DN患者的飲食要求更高，因?yàn)镈N患者的飲食需要延緩腎臟損害的進(jìn)展。更重要的是，根據(jù)患者的治療方案調(diào)整飲食至關(guān)重要。

除了藥物治療和新興的細(xì)胞療法之外，持續(xù)的臨床實(shí)踐已經(jīng)證明了飲食干預(yù)在DN患者管理中的重要性。眾所周知，人體營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩會(huì)導(dǎo)致腎功能受損。例如，高蛋白飲食會(huì)加重CKD的進(jìn)展并增加尿毒癥毒素的水平，例如微生物硫酸吲哚、吲哚和硫化氫(H₂S)。同樣，過(guò)量的鹽攝入被懷疑會(huì)通過(guò)多種機(jī)制加劇腎臟疾病的癥狀，例如增加蛋白尿。此外，糖的攝入量對(duì)于DN的飲食限制也至關(guān)重要。因此，低鹽、低蛋白飲食，包括限糖，已成為控制DN進(jìn)展的共識(shí)。此外，一些新穎的飲食探索已被證明可以為DN患者提供最佳解決方案。

近年來(lái)，以高脂肪、中等蛋白質(zhì)和低碳水化合物飲食為特征的生酮飲食被認(rèn)為是抑制DN的有效飲食干預(yù)措施。最初，一項(xiàng)臨床前研究表明，為期2個(gè)月的生酮飲食干預(yù)通過(guò)降低小鼠白蛋白/肌酐比率有效緩解 DN。最近，一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估了DN患者接受6個(gè)月生酮飲食干預(yù)后腎功能的變化 (NCT05071287)。最近發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充短鏈脂肪酸（SCFA）或高纖維飲食可以通過(guò)誘導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體GPR43和GPR109A的激活來(lái)減少腎臟炎癥和氧化應(yīng)激。

臨床上，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，研究補(bǔ)充高膳食纖維對(duì)DN患者的影響（NCT01838330）。地中海飲食是一種飲食干預(yù)方式，主要涉及植物性攝入，包括水果、蔬菜、豆類、豆類、橄欖油和堅(jiān)果，可能有利于 DN管理。一項(xiàng)臨床研究表明，地中海飲食可以有效預(yù)防DN患者心血管疾病的發(fā)生并改善腎功能（NCT00924937）。如上所述，AGEs是DN發(fā)生過(guò)程中的重要影響因素。

因此，AGEs飲食限制已成為DN患者飲食干預(yù)的新目標(biāo)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，限制AGE的飲食有利于平衡晚期腎病患者的腸道微生物(NCT02467530)。此外，最近的研究表明，添加一些營(yíng)養(yǎng)素，如魚油、維生素和咖啡因，有利于DN管理。

結(jié)束語(yǔ)

目前，DN占糖尿病患者的30%以上，是終末期腎病的最常見原因，對(duì)世界健康產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生重大影響。目前，如何阻止DN的進(jìn)展是一個(gè)緊迫的問(wèn)題。

事實(shí)上，通過(guò)ACEI和ARB抑制RAAS是20年來(lái)治療DN患者的唯一治療選擇，這仍然是治療DN患者的基石。令人鼓舞的是，一些新發(fā)現(xiàn)的治療靶點(diǎn)已經(jīng)開發(fā)出來(lái)，為該領(lǐng)域的DN治療帶來(lái)新的希望，例如SGLT2抑制劑（卡格列凈）、GLP-1激動(dòng)劑和MRA（finerenone）等其他藥物。令人鼓舞的是，其他調(diào)節(jié)新靶點(diǎn)的藥物正在受到公眾的關(guān)注。

除藥物治療外，細(xì)胞療法也越來(lái)越受到公眾的關(guān)注，其新穎的治療方法主要包括間充質(zhì)干細(xì)胞、腎自體細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞。然而，這種新興療法仍處于起步階段。

此外，我們強(qiáng)調(diào)日常飲食調(diào)節(jié)在DN管理中的重要作用，并支持根據(jù)KDIGO 2020年慢性腎臟病糖尿病管理臨床實(shí)踐指南將藥物與飲食調(diào)整相結(jié)合的策略。日常飲食的調(diào)節(jié)（尤其是已被證明具有保護(hù)作用的低鹽低蛋白飲食）可以通過(guò)降低高血壓和白蛋白肌酐比來(lái)減輕腎臟損傷并抵抗炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。不同的治療方法搭配不同的飲食調(diào)整。因此，這些飲食調(diào)整（結(jié)合RAAS阻斷等藥物治療）將形成DN治療的生力軍。

總之，本文總結(jié)了糖尿病腎病的重要病理機(jī)制、臨床試驗(yàn)中的藥物開發(fā)、干細(xì)胞療法和飲食調(diào)節(jié)。我們強(qiáng)調(diào)治療和飲食調(diào)節(jié)相結(jié)合在糖尿病腎病治療中的重要性。我們期待更多的基礎(chǔ)研究或臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證治療DN的新策略。

參考資料：https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114252

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