盡管經(jīng)過了數(shù)十年的研究，干細(xì)胞療法在商業(yè)化方面仍然面臨挑戰(zhàn)。干細(xì)胞治療市場一直在努力獲得批準(zhǔn)，而高昂的價格使得那些真正實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的產(chǎn)品很難產(chǎn)生銷售。此外，將外來活細(xì)胞引入人體這樣復(fù)雜的系統(tǒng)是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

考慮到這些挑戰(zhàn)，一些干細(xì)胞公司已將重點(diǎn)擴(kuò)大到外泌體療法的開發(fā)。外泌體是內(nèi)體來源的細(xì)胞外囊泡 (EV)，大小范圍在30至100納米 (nm) 之間。它們由所有細(xì)胞類型分泌，包括但不限于干細(xì)胞。

外泌體治療的再生益處

一些研究人員現(xiàn)在認(rèn)為，干細(xì)胞療法的再生益處至少部分是由這些細(xì)胞分泌的外泌體介導(dǎo)的。這些外泌體可以很容易地從生物反應(yīng)器內(nèi)培養(yǎng)的干細(xì)胞中收獲，純化為藥物產(chǎn)品，然后注入患者體內(nèi)。從這個角度來看，外泌體比整個細(xì)胞更簡單、更安全、更容易運(yùn)輸。與干細(xì)胞療法相比，它們的風(fēng)險也較小，因?yàn)樗鼈儾恍枰褂猛暾?xì)胞。

由于外泌體是細(xì)胞分泌的囊泡，它們不具備轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞的能力，也不會觸發(fā)免疫反應(yīng)。一個例子是幾十年來醫(yī)院進(jìn)行的數(shù)千次輸血。雖然輸血時必須選擇匹配的血型，但血漿中存在的數(shù)萬億外泌體不需要匹配。

外泌體比整個細(xì)胞小得多，它們可以輕松地在全身循環(huán)并到達(dá)需要愈合的部位。公司還開發(fā)了強(qiáng)大而可靠的技術(shù)來生產(chǎn)藥物級外泌體作為下一代無細(xì)胞治療劑。

外泌體治療的臨床進(jìn)展

近年來，一些大學(xué)和研究醫(yī)院利用外泌體進(jìn)行了小規(guī)模的一期臨床試驗(yàn)。到目前為止，只有 Aegle Therapeutics、Exopharm Ltd、United Therapeutics、Avalon Globocare（納斯達(dá)克股票代碼：AVCO）、Organicell 和 Direct Biologics 等少數(shù)公司已經(jīng)達(dá)到了將外泌體療法轉(zhuǎn)化為人體試驗(yàn)的關(guān)鍵點(diǎn)。

2018年5月11日，Aegle Therapeutics宣布FDA已批準(zhǔn)其首個IND申請，啟動針對嚴(yán)重二度燒傷患者的外泌體臨床試驗(yàn)。該公司于2018年底啟動了其主導(dǎo)產(chǎn)品AGLE-102的1/2a期試驗(yàn)，使Aegle成為首家獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的細(xì)胞外囊泡 (EV) 公司。Aegle有兩種正在開發(fā)的產(chǎn)品，用于治療燒傷的AGLE-102和用于治療大皰性表皮松解癥 (EB) 的AGLE-103。

2020年1月28日，總部位于墨爾本的Exopharm宣布其人體臨床試驗(yàn)的首次給藥，成為第一家測試外泌體傷口愈合治療能力的公司。其第一階段研究正在測試Exopharm的Plexaris產(chǎn)品，這是一種來自血小板的外泌體的無細(xì)胞制劑，在臨床前動物研究中證明了再生作用，可以改善傷口閉合并減少疤痕。

2019 年6月26 日，United Therapeutics宣布批準(zhǔn)一項(xiàng)基于外泌體的針對支氣管肺發(fā)育不良 (BDP) 療法的 I 期試驗(yàn)，支氣管肺發(fā)育不良 (BDP) 是接受輔助通氣和補(bǔ)充氧氣的早產(chǎn)兒中常見的疾病。BDP的特點(diǎn)是肺部生長和發(fā)育停滯，對健康的影響可能持續(xù)到成年。

同樣，Org??anell正在開發(fā)Zofin ?，這是一種源自圍產(chǎn)期來源的無細(xì)胞生物治療劑，旨在保留天然存在的外泌體。迄今為止，Organicell已從美國FDA獲得了Zofin?（一種源自圍產(chǎn)期來源的外泌體治療藥物）的18個eIND（緊急IND）。

美國FDA還批準(zhǔn)Organicell進(jìn)行四項(xiàng) I/II 期隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，研究Zofin ?治療慢性阻塞性肺病 (COPD)、骨關(guān)節(jié)炎 (OA)、COVID-19和COVID Long Haulers的治療潛力，因?yàn)橐约搬槍p度至中度 COVID-19 完成并發(fā)布的擴(kuò)展訪問試驗(yàn)。

此外，Direct Biologics獲得美國FDA批準(zhǔn)，可根據(jù)新藥研究 (IND) 申請進(jìn)行臨床試驗(yàn)，使用其ExoFlo?產(chǎn)品治療COVID-19誘發(fā)的 ARDS。Direct Biologics似乎是唯一一家獲得 IND 批準(zhǔn)用于全系列COVID-19適應(yīng)癥（包括 ARDS）的外泌體公司。Direct Biologics目前正在對其ExoFlo?細(xì)胞外囊泡產(chǎn)品進(jìn)行多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)。近日，該公司宣布美國FDA授權(quán)其將正在進(jìn)行的ExoFlo?3期臨床試驗(yàn)擴(kuò)大到全因中度至重度 ARDS。

在其他有希望的消息中，Evox Therapeutics 擁有七種基于外泌體的治療產(chǎn)品候選產(chǎn)品。其候選藥物有潛力解決溶酶體貯積癥 (LSD)（全球發(fā)病率接近五千分之一）以及遺傳性疾病，包括先天性代謝錯誤 (IEM)。該公司的技術(shù)涉及將藥物和組織靶向蛋白裝載到外泌體的表面上。

Codiak BioSciences 的產(chǎn)品線包括不同治療領(lǐng)域的八種候選產(chǎn)品。其engEx平臺專注于工程外泌體以靶向免疫疾病、代謝和纖維化疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥和罕見疾病。

有趣的是，Aethlon Medical正在采取不同的方法——去除外泌體用于治療目的。Aethlon開發(fā)了一種治療性血液濾過技術(shù)，通過親和附著捕獲并去除循環(huán)病毒和促癌外泌體。其 Hemopurifier?設(shè)備正在FDA批準(zhǔn)的臨床研究中進(jìn)行評估。Aethlon還擁有Exosome Sciences, Inc. 的多數(shù)股權(quán) (80%)，該公司發(fā)現(xiàn)外泌體生物標(biāo)志物以診斷癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展。

外泌體療法的商業(yè)化

盡管取得了所有這些令人興奮的進(jìn)展，但尚未有外泌體療法獲得市場批準(zhǔn)，盡管目前處于 III 期和 IV 期試驗(yàn)的五種外泌體候選產(chǎn)品有望在不久的將來獲得市場批準(zhǔn)。最后，兩種使用外泌體技術(shù)的診斷測試，即用于前列腺癌的 ExoDx Prostate IntelliScore 測試和用于非小細(xì)胞肺癌的 Guardant 360 CDx 測試，已獲得美國 FDA 批準(zhǔn)并可商業(yè)化。

外泌體科學(xué)研究和臨床試驗(yàn)的比例也在上升，預(yù)示著外泌體療法的光明前景。目前，全球至少有118家公司正在開發(fā)各種外泌體治療、診斷、研究產(chǎn)品和制造技術(shù)。

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