1型糖尿病 (T1DM) 是一種自身免疫性疾病，會導致β細胞破壞和胰島素分泌減少。近年來，干細胞療法為糖尿病治療開辟了新視野。在所有類型的干細胞中，間充質干細胞 (MSC) 已被證明是一種有趣的治療選擇，因為它們具有免疫調節(jié)特性和分化潛能，這些特性已在各種實驗和臨床試驗研究中得到證實。

在本綜述中，我們討論了間充質干細胞分化為來自不同來源的胰島素產生細胞 (IPC) 的差異潛能，并概述了目前已知的間充質干細胞發(fā)揮其免疫調節(jié)作用的機制。最近概述相關干細胞治療1型糖尿病的臨床案例。

什么是1型糖尿病

1型糖尿病 (T1DM) 是一種自身免疫性疾病，可導致β細胞破壞和胰島素分泌減少。胰島素注射是1型糖尿病的標準治療策略，但無法準確模擬體內胰島素的生理分泌。

迄今為止，胰腺和胰島移植已被證明是相對有效的治療選擇。然而，移植手術相關的并發(fā)癥、需要終生免疫抑制劑治療及其不良副作用，以及獲得移植材料和器官捐贈的困難，限制了這些治療方式。

因此，尋找其他能夠模擬胰島細胞功能且并發(fā)癥較少的治療方法似乎至關重要。在所有類型的干細胞中，間充質干細胞 (MSC) 已被證明是一種有趣的治療選擇，因為它們具有免疫調節(jié)特性，并且具有體外分化為胰島素分泌細胞的潛力。

間充質干細胞：在1型糖尿病治療中受到越來越多的關注

本綜述總結了間充質干細胞的主要特征及其在治療1型糖尿病中的應用。

間充質干細胞的歷史與來源

1976年，F(xiàn)riedenstein及其同事首次從骨髓中分離出成纖維細胞樣細胞集落。后來，Caplan根據(jù)這些細胞的特征將其稱為“間充質干細胞”(MSC) 。骨髓來源的MSC (BMMSC) 是多能非造血基質細胞，能夠粘附于細胞培養(yǎng)表面，并具有長期自我更新和多向分化能力。然而，“多能間充質基質細胞”這一術語目前正用于指代這類細胞。

間充質干細胞還可以從各種組織和器官中分離，例如胎盤、臍帶血、臍帶華通氏膠、胰腺和脂肪組織。

間充質干細胞的差異化能力

大量研究表明，骨髓來源的MSCs具有分化為中胚層、外胚層和內胚層組織的潛力，包括骨、肌肉、神經(jīng)元、肝細胞以及皮膚、心肌細胞和其他組織。除了促進血管生成之外，一些實驗研究表明MSCs還能夠分化為胰島素分泌細胞 (IPC) 。

間充質干細胞的免疫調節(jié)特性

間充質干細胞已被證實具有分化成多個譜系的可塑性潛力，并且其逃避免疫識別和免疫調節(jié)潛力的能力在再生醫(yī)學和移植醫(yī)學中引起了極大興趣。

迄今為止，有證據(jù)表明MSCs對T淋巴細胞(T細胞)、B淋巴細胞 (B 細胞)、樹突狀細胞 (DC) 和自然殺傷細胞 (NK細胞) 具有免疫調節(jié)作用。雖然這種作用的確切潛在機制尚未完全闡明，但這些有趣的特性使MSCs成為治療1型糖尿病等自身免疫性疾病的新型替代療法。

間充質干細胞與T細胞的相互作用

多項體內和體外研究表明， MSC可損害T細胞的增殖活性及其功能。MSC表達表面粘附分子，如VCAM、ICAM-1、ALCAM和LFA3，以及多種整合素，這些分子對于與T細胞的相互作用至關重要。

間充質干細胞與樹突狀細胞 (DC) 的相互作用

樹突狀細胞 (DC) 是最重要的抗原呈遞細胞。多項研究表明，MSC可以抑制DC的分化、成熟和功能。一些研究表明，MSC通過細胞接觸機制抑制單核細胞衍生的DC分化。然而，其他研究證實，在較高的 MSC/單核細胞比率下，DC分化也可被可溶性因子抑制。

間充質干細胞與B細胞的相互作用

除了抑制T細胞之外，MSC還能抑制受刺激的B細胞增殖。Deng等人的研究表明，冠狀動脈結扎后，MSC 能以劑量依賴性方式有效抑制B細胞增殖。但在非常低的劑量下就會觀察到刺激作用。MSC還能降低B細胞活化和免疫球蛋白分泌。

間充質干細胞和自然殺傷 (NK) 細胞

一些研究表明，NK細胞無法識別MSC。還有報道稱，MSC以劑量依賴性方式抑制NK細胞增殖。Spaggiari等人的研究表明，MSC可抑制IL-2或IL-15刺激下靜息NK細胞的增殖。研究還表明，與新鮮分離的NK細胞相比，由IL-2激活并產生INF γ的NK細胞可有效裂解自體和同種異體MSC。

間充質干細胞移植治療1型糖尿病的途徑

在使用MSCs控制糖尿病動物模型血糖的實驗研究中，已經(jīng)采用了各種途徑進行細胞移植。

Banerjee等人和Sumi等人證明，通過靜脈注射可將MSC轉分化為IPC。Ezquer等人觀察到，靜脈注射BMMSC有助于1型糖尿病動物模型中胰腺和腎臟的再生。

在兩項獨立的研究中，盡管移植途徑不同，但獲得了相似的結果。在這兩項研究中，大鼠BMMSC均成功分化為胰島樣細胞，并且在皮下移植或通過門靜脈注射后可緩解糖尿病大鼠的高血糖癥。直接注射入胰腺、肝臟和眼眶、心內輸注和腎包膜下注射是向糖尿病模型中引入MSCs的其他途徑。在一些臨床試驗中，MSCs也是通過動脈內途徑移植的。

肝臟是目前臨床上胰島移植的首選部位，但由于其解剖學、免疫學和生理學特性，它不能為胰島細胞歸巢提供最佳的微環(huán)境。

另一個可以考慮移植的部位是橫紋肌，因為它具有可及性和血管生成能力。Svensson及其同事表明，肌肉為移植的胰島提供的血管比腎包膜下區(qū)域多三倍。

然而，沒有證據(jù)證實哪種方式對血糖控制更有效或并發(fā)癥更少。

為了確定最佳的移植途徑，應該設計專門的研究來追蹤MSCs歸巢。

聯(lián)合治療：比單獨進行間充質干細胞移植治療1型糖尿病更有效嗎？

在STZ誘發(fā)的糖尿病小鼠和NOD模型中，單獨移植同種異體或同基因BMMSC或與造血干細胞 (HSC) 聯(lián)合移植，結果顯示血糖和腎臟病變得到改善。最近，在小鼠STZ誘發(fā)的糖尿病模型中，通過一次注射同時移植BM細胞和同基因或半同種異體MSC后，血糖和血清胰島素水平恢復正常。在這項研究中，受體來源的胰腺胰島素分泌細胞的再生被歸因于MSC對β細胞特異性T淋巴細胞反應的免疫抑制作用。

研究還表明，BMMSC和胰島聯(lián)合移植可改善移植物的功能，這可能是因為MSCs增強了血管重建作用。

這些研究存在爭議的結果可能是由于它們的設計不同、細胞擴增方法不同、以及在糖尿病動物模型中移植的細胞特征不同。

單次或多次間充質干細胞治療1型糖尿病：哪種更有效？

Banerjee等人通過多次輸注BM細胞成功治療了STZ誘發(fā)的糖尿病，但沒有提出恢復機制。

此外，Lee等人報道，在患有STZ誘發(fā)的糖尿病的NOD/SCID小鼠中，反復移植人類MSCs可誘導胰島和腎小球修復。

Ho等人最近進行的一項研究表明，與僅能暫時降低高血糖的單次靜脈移植相比，多次MSC移植可有效恢復血糖穩(wěn)態(tài)。在他們的研究中，每隔兩周向STZ誘發(fā)的糖尿病小鼠靜脈內進行多次人類MSC移植（每次4.2×10⁷細胞/kg），持續(xù)6個月。他們描述說，多次移植對于通過降低早期全身氧化應激和晚期胰島素產生來恢復和維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)至關重要。

糖尿病患者的間充質干細胞是否適合治療糖尿病？

在Dong等人的研究中，靜脈移植異基因糖尿病間充質干細胞可通過受體胰島的新生啟動內源性胰腺再生。 因此，研究得出結論，糖尿病間充質干細胞在移植后仍具有干性和誘導胰腺再生的潛力。

一些研究指出，長期暴露于高血糖狀態(tài)會促進并增強間充質干細胞分化為IPCs的潛能；然而，在正常人群中，間充質干細胞的產量和潛能在一生中都會下降。 此外，多項研究表明，糖尿病患者的高血糖狀態(tài)和潛在的微環(huán)境缺陷會損害間充質干細胞的功能。 因此，考慮將另一種間充質干細胞來源用于糖尿病患者的細胞療法似乎大有裨益。

此外，糖尿病持續(xù)時間和間充質干細胞效力也是干細胞移植前必須考慮的重要問題。

間充質干細胞在治療1型糖尿病人體研究中的應用

目前正在進行的幾項臨床試驗可能會在不久的將來揭示間充質干細胞對1型糖尿病患者進行治療的安全性。

2008年，Trivedi及其同事在未使用任何免疫抑制劑的情況下，將ADSC衍生的IPC（在無異種條件下制備）與HSC結合，注射到11名胰島素依賴型患者體內。他們的研究顯示出令人鼓舞的結果，例如減少外源性胰島素需求、提高C肽水平，并且沒有發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒和宿主免疫反應。沒有患者出現(xiàn)任何不良反應。

2010年，Vanikar等人將AD-MSCs衍生的IPC和培養(yǎng)的骨髓共同移植到11名經(jīng)過照射并接受抗T細胞和抗B細胞抗體治療的患者體內。他們對患者進行了23個月的隨訪，在此期間，患者的外源性胰島素需求和HbA1c水平下降，但所有患者均不再依賴胰島素??。

隨訪期間C肽水平升高，患者未觀察到任何不良反應和酮癥酸中毒。然而，在他們的研究中，并沒有完全依賴胰島素??，但已經(jīng)證明了基于ADSCs的細胞療法對糖尿病的安全性和有效性。因此，必須進行更長時間的隨訪，以證明所施用細胞的長期安全性和有效性。

2013年，在Hu等人進行的另一項臨床研究中，評估了15名新發(fā)1型糖尿病患者靜脈注射WJ-MSC的長期療效。移植后，他們對患者的胰島素需求以及HbA1c和C肽水平進行了24個月的隨訪。三名患者在隨訪期結束時不再依賴胰島素??。與其他患者相比，胰島素需求和HbA1c水平顯著下降。此外，接受WJ-MSC移植的患者的C肽水平顯著升高。他們沒有報告移植組有任何急性或慢性副作用或酮癥酸中毒，而對照組中有3名患者出現(xiàn)酮癥酸中毒。

哥倫比亞大學研發(fā)治療1型糖尿病的新型干細胞產品

UBC News于2023年11月27日，發(fā)表了哥倫比亞大學主導的“干細胞治療1型糖尿病”的臨床研究結果。

本次研究共入組10例1型糖尿?。═1DM）患者，向患者皮下植入“VC-02”，以替代1型糖尿病患者缺乏的胰島β細胞。“VC-02”為一種小型醫(yī)療植入物，其內含有數(shù)百萬個培養(yǎng)好的胰島細胞（包含源自多能干細胞系的β細胞），植入后有望提供長期、穩(wěn)定的胰島素供應。

隨訪結果顯示：治療6個月后，3例患者表現(xiàn)出明顯的胰島素產生標志，且療效維持1年之久，外部胰島素注射量也得以減少。其中1例患者，更是出現(xiàn)顯著的改善，每日胰島素注射量減少44%，達到目標血糖范圍的時間從55%增加至85%。

綜上，上述研究結果表明，VC-02減少了部分1型糖尿病患者對胰島素的依賴量，這也標志著1型糖尿病向“功能性治愈”邁出了重要一步！

結論

盡管胰島移植為1型糖尿病的治療開辟了新天地，但供應短缺、長期免疫抑制療法和移植細胞排斥限制了其在臨床環(huán)境中的應用。如前所述，MSC具有很強的免疫調節(jié)和多向分化能力。

為了將來廣泛應用間充質干細胞治療1型糖尿病，需要開展更多不同來源的MSCs臨床研究、擴大接受移植的患者群體并延長監(jiān)測時間，以確定這種新治療方法的安全性和有效性。此外，還應在進一步的研究中評估生物材料、生長因子和氧載體的改進的效用。

參考資料：Hashemian, Seyed Jafar, Kouhnavard, Marjan, Nasli-Esfahani, Ensieh, Mesenchymal Stem Cells: Rising Concerns over Their Application in Treatment of Type One Diabetes Mellitus, Journal of Diabetes Research, 2015, 675103, 19 pages, 2015. https://doi.org/10.1155/2015/675103

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