上一期我們談到了間充質(zhì)干細(xì)胞的鑒定、表征和組織來源及臨床應(yīng)用及間充質(zhì)干細(xì)胞治療肌肉骨骼的臨床應(yīng)用。這期主要講講間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用。

神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用

許多影響神經(jīng)系統(tǒng)的疾病本質(zhì)上都是神經(jīng)退行性的。神經(jīng)退行性疾病是由于神經(jīng)元功能逐漸喪失和最終死亡而發(fā)生的。盡管可以對這些疾病進(jìn)行癥狀治療，但迄今為止還沒有已知的治療方法。因此，科學(xué)家們正在研究治療神經(jīng)退行性疾病的再生方法，其中間充質(zhì)干細(xì)胞因其在體外分化為神經(jīng)元的能力而被試驗為合適的候選者。然而，它們的體內(nèi)有效性和神經(jīng)修復(fù)效力仍在臨床前和臨床研究中進(jìn)行研究。一些臨床試驗表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療可提高生存率，減少病理變化，挽救認(rèn)知功能下降，改善疾病癥狀，并減少復(fù)發(fā)發(fā)生。正在進(jìn)行臨床試驗的常見神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）、帕金森?。≒D）和脊髓損傷（SCI）。

阿爾茨海默氏病

阿爾茨海默病會導(dǎo)致癡呆癥，其特點是患者的語言、記憶、認(rèn)知能力和解決問題的能力下降。這會擾亂人的生活方式，并且隨著時間的推移會致命。該疾病是由大腦特定部位的神經(jīng)細(xì)胞損傷或破壞引起的。在美國，2019年約有121,000人因阿爾茨海默病死亡，根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會2022年的報告，多達(dá)620萬人可能患有阿爾茨海默病。

考慮到治療阿爾茨海默病的再生醫(yī)學(xué)方法，間充質(zhì)干細(xì)胞因其阻止疾病進(jìn)展和再生受損神經(jīng)組織的能力而被認(rèn)為是有前途的細(xì)胞治療候選者。有證據(jù)表明UCB-MSC可以阻止β-淀粉樣肽 (Aβ) 斑塊的沉積和激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞還被發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生，從而可以保留或恢復(fù)阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。同樣，BM-MSC衍生的EV可以通過將miR-29c-3p引入神經(jīng)元來靶向BACE1，從而改善阿爾茨海默病。這有助于激活Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑。

其他證據(jù)表明，在患有阿爾茨海默病的小鼠模型中，移植MSC衍生的外泌體可緩解Aβ1-42誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙并促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，這支持了MSC衍生產(chǎn)品（如外泌體）的再生潛力。此外，向阿爾茨海默病小鼠模型側(cè)腦室內(nèi)注射BM-MSC，可通過減少突觸發(fā)生和星形細(xì)胞炎癥來改善認(rèn)知障礙。接受治療的小鼠海馬中 microRNA-146a表達(dá)增加，這很可能與認(rèn)知障礙的改善有關(guān)。

最后，將經(jīng)血來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（MB-MSCs）腦內(nèi)移植到小鼠模型中可以改善記憶和空間學(xué)習(xí)，減少tau蛋白過度磷酸化，改善淀粉樣斑塊，同時增加Aβ降解酶并減少促炎細(xì)胞因子。這些研究共同支持了MSC在治療神經(jīng)退行性疾病方面的臨床潛力和效用。

帕金森病

PD是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失。2019年，僅在美國就有約35,000人死于帕金森病。目前，尚無神經(jīng)保護(hù)療法或治愈方法可用于治療帕金森病。

關(guān)于使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療帕金森病的細(xì)胞療法的報告已經(jīng)取得了一些有希望的結(jié)果。在PD嚙齒動物模型中使用UC-MSC可改善運動缺陷和神經(jīng)炎癥。這使得小鼠能夠保留更多的多巴胺能神經(jīng)元。此外，施用的間充質(zhì)干細(xì)胞使小鼠能夠保存腸道杯狀細(xì)胞，從而保護(hù)宿主免受病原體侵害。同樣，人BM-MSC減少了體內(nèi)神經(jīng)損失和羥化酶免疫反應(yīng)細(xì)胞的表達(dá)。這項研究表明，人類間充質(zhì)干細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以防止多巴胺能神經(jīng)元的損失。

此外，將沃頓膠源性間充質(zhì)干細(xì)胞（WJ-MSCs）注入PD大鼠模型可恢復(fù)BDNF和NGF，以及海馬長時程增強、被動回避和記憶力。在另一個大鼠模型中，人UC-MSC衍生的外泌體成功生物分布到大腦黑質(zhì)，從而減少多巴胺能神經(jīng)元的損失和細(xì)胞凋亡。此外，觀察到紋狀體中多巴胺水平增加，同時緩解阿撲嗎啡引起的不對稱旋轉(zhuǎn)。

2020年，發(fā)表于國際權(quán)威期刊《NEJM》的一篇文章也證實了移植iPSC衍生的中腦多巴胺能祖細(xì)胞能有效改善帕金森。

在研究中，一位已經(jīng)忍受帕金森10年的患者接受了2次細(xì)胞移植手術(shù)，時間間隔為6個月，分別植入了左半球和右半球殼核中，每次移植劑量為400萬個細(xì)胞，在移植2年后，這位患者的運動評估和生活質(zhì)量都得到了很大改善。

當(dāng)然，在國內(nèi)的研究進(jìn)展中也有著不錯的成績。

2018年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院陳志國教授和張愚教授團(tuán)隊，通過血液細(xì)胞重編程獲得人源誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞（iNSC），并通過小鼠模型驗證了這一干細(xì)胞分化移植治療帕金森病的安全性和有效性，為帕金森病患者的自體細(xì)胞治療提供了臨床前基礎(chǔ)。

同年6月，中科院院士科研團(tuán)隊在猴模型中測試了人胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性，展示了長達(dá)2年的評價數(shù)據(jù)，表明人胚胎干細(xì)胞分化的神經(jīng)細(xì)胞相對安全，且有明顯效果。為我國首項基于胚胎干細(xì)胞的I/II期帕金森治療臨床研究提供了臨床前數(shù)據(jù)支持。

多系統(tǒng)萎縮

MSA是一種致命的神經(jīng)退行性疾病，其特征為帕金森因素、自主神經(jīng)功能障礙、小腦特征和錐體特征。多系統(tǒng)萎縮癥的患病率約為每10萬人中4.4人。

大量關(guān)于MSC治療MSA效果的研究已顯示出積極的結(jié)果。向腦型MSA患者動脈內(nèi)輸送BM-MSC。向患者施用不同劑量的MSC（低劑量：3×10⁵，中劑量：6×10⁵，高劑量：9×10⁵個細(xì)胞/kg患者體重）。

結(jié)果顯示，中劑量和高劑量在統(tǒng)一MSA評定量表評分上顯示出較慢的增加（較低評分 =改善），表明MSC可以保護(hù)患者免受神經(jīng)退行性變。在通過寰枕外側(cè)間隙穿刺接受細(xì)胞的MSA患者中研究了UCB-MSC的長期效果。使用統(tǒng)一MSA評分量表對患者進(jìn)行3-5年的評估。UCB-MSC似乎可以改善MSA，且沒有副作用。然而，MSC對MSA的最大影響是在第一次給藥后3-6個月觀察到的。

另一項重要研究記錄了毒素誘導(dǎo)的多系統(tǒng)萎縮模型患者行為障礙的改善和神經(jīng)變性的預(yù)防，這歸因于BM-MSC營養(yǎng)和修復(fù)功能介導(dǎo)的多胺誘導(dǎo)和膽固醇誘導(dǎo)的損傷可能減少。臨床研究涉及對24名多系統(tǒng)萎縮患者鞘內(nèi)注射10和2億個自體Ad-MSC，結(jié)果顯示疾病進(jìn)展率較低，根據(jù)UMSARS評分評估，沒有任何副作用。在細(xì)胞治療中特別重要的是檢查劑量安全性和優(yōu)化給藥途徑的研究。

在MSA動物模型中，通過頸內(nèi)動脈輸送較高劑量的BM-MSC (2×10⁹) 對動物來說是致命的。接受相對較低劑量（即8×10⁷MSCs）的動物黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的存活率較高，且沒有任何副作用。必須仔細(xì)考慮確定最佳劑量和給藥方式的研究調(diào)查，以確保MSC療法的安全性和有效性。

肌萎縮側(cè)索硬化癥

ALS是一種選擇性影響運動神經(jīng)元、削弱肌肉并影響身體功能的疾病，最終導(dǎo)致大多數(shù)隨意肌進(jìn)行性癱瘓。在美國，它影響了多達(dá)30,000人，每年診斷出5,000例新病例；作為一種退行性疾病，ALS最常見于60歲及以上的成年人。

間充質(zhì)干細(xì)胞在ALS中的作用研究證明了所測試的治療策略的安全性和有效性。一個月內(nèi)兩次向43名ALS患者的頸椎、腰椎和胸部區(qū)域注射平均0.42×10⁶WJ-MSCs，沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，證實了MSC給藥的安全性。

I期臨床試驗研究了單劑量肌內(nèi)或鞘內(nèi)注射分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的自體BM-MSC或Ad-MSC的效果，隨后在該研究的II期中進(jìn)行肌內(nèi)和鞘內(nèi)注射，結(jié)果顯示沒有負(fù)面副作用。此外，鞘內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞的患者的ALS功能評定量表-恢復(fù)評分和用力肺活量的比率降低（考慮到鞘內(nèi)注射和肌內(nèi)注射的組合）。

在另一項研究中，67名受試者接受3次鞘內(nèi)注射30×10⁶WJ-MSCs后，存活時間有所延長。與對照組（單獨使用利魯唑）相比，BM-MSC與利魯唑聯(lián)合使用似乎可以在4個月和6個月后減少受試者的ALS疾病進(jìn)展。治療組的ALS功能評定量表有所降低。MSC治療組還表現(xiàn)出抗炎細(xì)胞因子的增加和促炎細(xì)胞因子的減少。兩組之間與治療相關(guān)的不良反應(yīng)沒有差異。

另一項研究向ALS患者施用誘導(dǎo)分泌高水平神經(jīng)營養(yǎng)因子的BM-MSC。結(jié)果顯示，神經(jīng)退行性變、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)營養(yǎng)因子有所改善，如腦脊髓生物標(biāo)志物分析所示，證明它們有可能作為治療ALS的合適候選藥物。

脊髓損傷

SCI是脊髓損傷的結(jié)果，導(dǎo)致功能、感覺和活動能力喪失。脊髓不必因為功能喪失而被切斷。每年診斷出約 17,900例新發(fā)SCI病例，其中78%為男性患者。目前，SCI尚無治愈方法；然而，研究和轉(zhuǎn)化實驗室繼續(xù)取得新的研究進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植作為再生受損脊髓的非侵入性治療選擇仍在繼續(xù)探索。臨床試驗數(shù)據(jù)支持其治療用途；具體而言，早期SCI患者每月靜脈注射UC- MSC（1×10⁶/kg），持續(xù)四個月，可以改善神經(jīng)功能障礙，并且被發(fā)現(xiàn)可以安全有效地恢復(fù)生活質(zhì)量，如1-, 3中觀察到的那樣治療后隨訪、6個月和12個月。運動和感覺功能顯著改善，患者的整體活動能力也得到改善。

在一項相關(guān)研究中，通過8名SCI患者全身麻醉下的小切口給予帶有UC-MSC的NeuroRegen支架，改善了患者的運動和感覺功能，且沒有任何副作用，如1個月的隨訪所示。

同樣，通過腰椎穿刺對14名患者進(jìn)行鞘內(nèi)注射9×10⁷Ad-MSCs，顯示治療后8個月運動和感覺技能得到改善。然而，進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中，以驗證所需的正確劑量。證明MSC治療安全性和可行性的研究表明，六名患者鞘內(nèi)注射自體BM-MSC（總共注射2-3次）沒有產(chǎn)生任何負(fù)面影響。

在一項類似的試驗中，研究人員用聚集誘導(dǎo)發(fā)射Tat納米顆粒標(biāo)記UC-MSC，以追蹤MSC治療對SCI的有效性。使用大鼠模型來追蹤MSC治療的有效性。結(jié)果顯示沒有不良影響，組織病理學(xué)和行為康復(fù)結(jié)果顯示 SCI恢復(fù)。此外，這些細(xì)胞能夠在具有高活性氧的微環(huán)境中保持細(xì)胞活力并產(chǎn)生神經(jīng)生長因子。

MSC的實用性及其對神經(jīng)修復(fù)和再生的治療優(yōu)點得到了多項臨床前和臨床試驗的支持，共同為神經(jīng)退行性疾病提供了更有效的治療方法。

參考資料：

Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

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