盡管人們已經(jīng)努力改善抑郁癥的藥物治療，但大約三分之一的抑郁癥患者對使用抗抑郁藥的常規(guī)療法沒有反應(yīng)。過去幾年人們對其他潛在的非藥物療法進行了研究，包括使用間充質(zhì)干細胞療法來治療抑郁癥。

本文對這些療法進行綜述，因為它與開發(fā)治療精神病患者的創(chuàng)新療法具有臨床相關(guān)性。實驗數(shù)據(jù)證實，基于其抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)特性，間充質(zhì)干細胞療法可被視為抑郁癥的潛在治療方法。然而，一些涉及干細胞治療抑郁癥的臨床試驗正在進行中，但尚未發(fā)表結(jié)果。這些研究和其他未來的臨床研究對于確定在精神科診所中可以有效使用多少間充質(zhì)干細胞作為支持抑郁癥治療的策略至關(guān)重要。

在這項研究中，作者對炎癥在抑郁癥中的作用進行了敘述性回顧，并調(diào)查了表明使用干細胞療法可能是治療抑郁癥的現(xiàn)實、安全和有效策略的證據(jù)。

干細胞療法在抑郁癥中是否有一席之地？

介紹

抑郁癥是一種非常普遍的疾病，影響整個生命周期。在成人中，重度抑郁癥的12個月患病率約為6%，終生風險為15%-18%。它是全世界殘疾的主要原因之一。

從臨床角度來看，抑郁癥是一種復(fù)雜的疾病，會給患者及其家人帶來毀滅性的后果，引發(fā)因悲傷、焦慮、痛苦和內(nèi)疚而造成的心理痛苦；認知能力下降；以及注意力、記憶力和推理能力受損。此外，抑郁癥還會對決策和事實解釋產(chǎn)生負面影響，導(dǎo)致錯誤的決定。抑郁癥也是許多慢性非傳染性疾?。ㄈ缧难芗膊『吞悄虿。┌l(fā)生和結(jié)果的危險因素。有證據(jù)還表明，抑郁癥與癌癥（包括肝癌和肺癌）的總體風險之間存在微小的正相關(guān)關(guān)系。

自1957年三環(huán)類抗抑郁藥丙咪嗪和單胺氧化酶抑制劑異丙煙肼問世以來，抑郁癥的藥物治療就已出現(xiàn)。六十多年來，許多藥物已商業(yè)化上市，提高了抗抑郁治療的耐受性和安全性。然而，除了少數(shù)例外，這些藥物的預(yù)期機制是增加血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的可用性。盡管人們已經(jīng)努力改善抑郁癥的藥物治療，但大約三分之一的患者對傳統(tǒng)抗抑郁藥沒有反應(yīng)?？挂钟艄πУ倪@種限制可能與現(xiàn)有抗抑郁藥的作用機制有關(guān)。因此，根據(jù)抑郁癥的病理生理學(xué)方面制定創(chuàng)新的治療策略具有臨床意義。

近年來，多項證據(jù)表明慢性炎癥狀態(tài)可能與抑郁癥發(fā)病機制有關(guān)。這一證據(jù)為研究人員開發(fā)新的抗炎療法鋪平了道路，可以減輕癥狀和抑郁癥的進展。在之前的一項研究中，我們的小組研究了干細胞療法的可能用途。我們的假設(shè)是基于干細胞的抗炎和神經(jīng)退行性特性，它可以治療維持抑郁癥的致病狀態(tài)。

炎癥引發(fā)抑郁

過去60年來，人們進行了大量的研究工作，以闡明和理解抑郁癥背后的神經(jīng)生物學(xué)過程。這個過程始于1957年三環(huán)和單胺氧化酶治療抑郁癥的有效性，并且藥物已被引入臨床實踐。確定抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)過程和原因的嘗試始于了解抗抑郁藥的作用機制。這一策略導(dǎo)致了單胺及其在抑郁癥中的作用的鑒定。此外，幾乎所有抗抑郁藥物的開發(fā)都是基于這些發(fā)現(xiàn)。

1968年，Carrol等人提出了下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）在抑郁癥發(fā)病機制中的作用，支持了HPA軸假說。糖皮質(zhì)激素海馬受體在抑郁癥HPA軸調(diào)節(jié)中的作用已得到廣泛研究。慢性壓力調(diào)節(jié)炎癥過程，在抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，這一研究策略并沒有導(dǎo)致抗抑郁藥物的開發(fā)。

對免疫和炎癥機制在抑郁癥中的作用的興趣是HPA軸研究的自然結(jié)果，因為皮質(zhì)醇可以調(diào)節(jié)這些反應(yīng)。此外，關(guān)于心理壓力對抑郁癥發(fā)展的作用的一致數(shù)據(jù)涉及免疫功能的改變，這主要是由于慢性炎癥狀態(tài)。

情緒壓力、抑郁和炎癥之間的聯(lián)系似乎涉及進化問題。多項證據(jù)表明，代謝、內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)共同進化，有助于動物監(jiān)測，因為動物需要通過暴露于傷害或捕食來主動尋找食物，還需要保護自己免受病原體侵害。

除了引發(fā)戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)外，壓力的特征還包括心率、血壓、皮質(zhì)醇和兒茶酚胺的增加。它還激活外周血單核細胞中的炎癥通路。然而，當壓力暴露持續(xù)發(fā)生而沒有得到解決時，就會觸發(fā)代謝和生理反應(yīng)，從而導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)的形成。圖1根據(jù)之前的幾篇評論，顯示了壓力和神經(jīng)炎癥在抑郁癥發(fā)病機制中的關(guān)聯(lián)。

 (1-2) 壓力源觸發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸的初級神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。室旁核的下丘腦小細胞神經(jīng)元分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 (CRH) 和加壓素。隨后，CRC誘導(dǎo)前垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素（人類為皮質(zhì)醇，嚙齒動物為皮質(zhì)酮）；

(3) 劇烈的生理變化使人做好對抗或逃避壓力源的準備。這些是與監(jiān)視相關(guān)的進化適應(yīng)行為。因此，應(yīng)激會誘導(dǎo) HPA 軸活性短暫激活，同時CRH轉(zhuǎn)錄暫時增加。交感-腎上腺-髓質(zhì)軸也在應(yīng)激反應(yīng)中被激活，導(dǎo)致一些生理系統(tǒng)變化。急性應(yīng)激也會導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)。

(4) 相反，長期承受壓力會導(dǎo)致應(yīng)激激素（包括CRH和皮質(zhì)酮）水平持續(xù)過度升高，可能有害，并容易導(dǎo)致多種慢性非傳染性疾病（包括精神障礙）的風險；

(5) 涉及神經(jīng)細胞凋亡和與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的一些分子水平增加的機制，尤其是兒茶酚胺。這些過程誘導(dǎo)免疫原性損傷相關(guān)分子模式 (DAMP) 分子的產(chǎn)生。

（6）DAMPs可以激活至少三種炎癥通路，導(dǎo)致腦血屏障通透性增加，促進一些全身性外周炎癥細胞進入大腦，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥狀態(tài)導(dǎo)致功能障礙并增加抑郁癥的風險。

抗抑郁藥和抗炎藥治療抑郁癥

由于炎癥可能引發(fā)抑郁癥，因此邏輯問題是抗炎藥可能對抑郁癥產(chǎn)生積極影響。

最近關(guān)于這個問題的薈萃分析包括涉及抗抑郁藥物對不同促炎和抗炎細胞因子（IL-1b、IL-2、IL-4、IL5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNFa、INFy等）。此外，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物有效者的 IL-8 水平低于無反應(yīng)者。抗抑郁治療僅降低反應(yīng)性患者的 TNFa 水平、IL-5和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子。然而，當難治性患者與非抑郁對照患者進行比較時，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8、TNFa、C反應(yīng)蛋白（CRP）和巨噬細胞炎癥蛋白1與不良治療結(jié)果相關(guān)。

此外，還測試了它在減輕抑郁癥狀方面的潛在抗炎作用。隨機對照試驗的薈萃分析顯示抗細胞因子藥物具有抗抑郁作用。除英夫利昔單抗外，抗TNFa阿達木單抗和依那西普均顯示出抗抑郁作用。先前的研究還描述了dupilumab（IL-4受體α亞基的拮抗劑藥物）和ustekinumab（使IL-12和IL-23細胞因子失活）的一些抗抑郁作用。隨機對照臨床試驗已經(jīng)描述了一些抗炎藥物的抗抑郁作用，例如：

• 甘草酸，一種HMGB1抑制劑，可作為選擇性血清素再攝取抑制劑的輔助治療；
• 米諾環(huán)素，一種四環(huán)素抗生素，通過抑制小膠質(zhì)細胞活化和抑制HMGB1的釋放來降低神經(jīng)炎癥。然而，米諾環(huán)素僅對CRP基線水平>2.8mg/L的患者有效；
• 雖然雙相情感障礙 (BD) 不在本次綜述的范圍內(nèi)，但這里的一項臨床試驗很引人注目，該試驗描述了N-乙酰半胱氨酸和阿司匹林聯(lián)合用藥16周與BD患者抑郁癥狀的減輕有關(guān)。

盡管有證據(jù)表明抗炎藥物可以幫助治療抑郁癥，但仍需要進一步研究來評估抑郁癥患者長期抗炎聯(lián)合治療的安全性。在這種背景下，尋找非藥物抗炎治療策略引起了精神科診所的極大興趣，例如干細胞治療已應(yīng)用于其他臨床領(lǐng)域，已經(jīng)進行了十多年的深入研究。

成體干細胞的臨床應(yīng)用

干細胞被定義為具有自我更新能力和高再生潛力的成體非特化細胞。成體干細胞可以分化成多種細胞系，并激活或抑制一系列參與抗炎和抗凋亡途徑的分子。間充質(zhì)干細胞（MSC）首先在骨髓中被發(fā)現(xiàn)。然而，它們也可以從臍帶組織和脂肪組織等來源中分離出來。

干細胞于20世紀中葉首次在小鼠模型中被描述，干細胞移植于1957年首次應(yīng)用于人體。在接下來的幾十年里，骨髓干細胞移植挽救了患有多種疾病（主要是影響造血或免疫系統(tǒng)的疾?。┑幕颊叩纳Ｓ捎陂g充質(zhì)干細胞的免疫原性相對較低，與胚胎多能干細胞相比，這些細胞的移植致瘤性風險較低，倫理/監(jiān)管問題也不那么復(fù)雜。

間充質(zhì)干細胞應(yīng)用的研究已經(jīng)擴大，表明由于這些細胞的低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)作用，同種異體和自體移植都是可能的。這些研究包括在多種炎癥和自身免疫介導(dǎo)疾病的動物模型中進行的實驗研究，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎和重癥肌無力以及與膿毒癥等炎癥紊亂相關(guān)的其他疾病，肺纖維化、糖尿病、動脈粥樣硬化和骨關(guān)節(jié)炎。

基于干細胞的神經(jīng)炎性疾病療法

干細胞療法已成為治療亞急性和慢性炎癥過程以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的標準。研究表明成體干細胞療法有可能用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如多發(fā)性硬化癥、自身免疫性腦脊髓炎、阿爾茨海默病和其他癡呆癥、帕金森病和癲癇。大多數(shù)研究強調(diào)成體干細胞的免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)，其治療功效與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，特別是引發(fā)抗炎狀態(tài)。

例如，在癲癇中，癲癇發(fā)作活動可以誘導(dǎo)促炎分子，從而影響癲癇發(fā)作的嚴重程度和頻率。在實驗性癲癇模型中移植骨髓單核細胞（BMMC）或人臍帶血單核細胞可顯著改善神經(jīng)功能。癲癇發(fā)作后，腦損傷會誘導(dǎo)一系列高度調(diào)控的生物事件，其特征是神經(jīng)元微環(huán)境中細胞因子、趨化因子和保護素的釋放，通過成體干細胞移植減弱，炎癥狀態(tài)減少，并通過細胞間相互作用和旁分泌作用促進組織修復(fù)。此外，一些證據(jù)表明成體干細胞通過旁分泌作用刺激血管生成和內(nèi)皮修復(fù)。在阿爾茨海默病中，MSCs已被證明可以降低血清中的IL-1、IL-2、TNFa和IFN-γ以及氧化應(yīng)激，從而表現(xiàn)出抗炎作用。

最相關(guān)的干細胞作用機制之一是釋放攜帶可溶性因子、microRNA和細胞器的細胞外囊泡。最初，細胞外囊泡的釋放被認為代表了細胞消除不需要的蛋白質(zhì)和其他分子的一種處理機制。在細胞外囊泡亞型中，外泌體受到了極大的關(guān)注。外泌體是直徑在40至100nm之間的小膜囊泡，以及不同的生物分子，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸，它們可以被捕獲并以生物活性方式作用于受體細胞。各種研究已經(jīng)描述了MSC通過遞送外泌體而不是細胞來發(fā)揮有益作用。因此，間充質(zhì)干細胞或外泌體移植可以為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供有效且安全的非藥物療法。

BMMCS和MSCS在抑郁癥中的潛在用途：基礎(chǔ)研究

涉及BMMC和MSC治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實驗研究獲得的樂觀結(jié)果為開發(fā)精神疾病的非藥物細胞療法開辟了前景。這些研究的主要結(jié)果列于表中?表格1。

基于成體細胞的療法的潛在治療效果已在抑郁癥模型的體內(nèi)研究中得到了很好的表征，包括我們的研究團隊進行的一項調(diào)查。本研究評估了BMMC移植對慢性應(yīng)激大鼠蔗糖偏好恢復(fù)的影響。這種成熟的模型會引發(fā)動物的抑郁癥狀。該研究還評估了應(yīng)激大鼠中BMMC的潛在炎癥調(diào)節(jié)作用。還對不同腦區(qū)、血液和脾臟中促炎和抗炎細胞因子的水平進行了定量。

在該方案中，艾司西酞普蘭用作陽性抗抑郁藥對照。結(jié)果表明，BMMCs移植給應(yīng)激大鼠：

• 恢復(fù)了應(yīng)激大鼠的自發(fā)蔗糖消耗；
• 具有較強的抗炎作用，提高杏仁核、海馬、額葉皮層、其他腦區(qū)以及脾臟和血液中抗炎細胞因子IL-10的水平；在相同的大腦和外周組織中還檢測到促炎細胞因子水平（IL-1β、IL-6、TNFa 和 INF-γ）的降低作用；
• 通過8’2-脫氧鳥苷定量，氧化DNA水平降低。

總之，BMMC的治療用途對抑郁大鼠的癥狀產(chǎn)生了積極的影響，這種影響的可能機制包括外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥狀態(tài)的免疫調(diào)節(jié)。

Kin等人將封裝的間充質(zhì)干細胞（eMSCs）植入側(cè)腦室，并通過神經(jīng)源途徑觀察到Wistar京都大鼠的抗抑郁效果。這些大鼠表現(xiàn)出先天性較高的抑郁樣行為，并對常規(guī)抗抑郁治療具有抵抗力。因此，京都大鼠被認為是一種很有前景的治療耐藥性抑郁癥模型。eMSCs植入后第13至15天，可抑制抑郁樣行為，并增強海馬室下區(qū)和齒狀回的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生。eMSCs能穩(wěn)定分泌血管內(nèi)皮生長因子、BDNF、成纖維細胞生長因子2和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子。將eMSCs植入側(cè)腦室可激活與這些生長因子相關(guān)的通路。

Guo等人使用BMMC衍生的外泌體對皮質(zhì)酮治療誘發(fā)的抑郁癥大鼠進行了治療效果研究。外泌體療法上調(diào) miR-26amicroRNA，增加海馬組織增殖，并抑制抑郁樣大鼠的細胞凋亡。治療通過誘導(dǎo)高超氧化物歧化酶抗氧化酶水平并降低血清和海馬中的脂過氧化、TNFa和IL-1β水平來減少氧化應(yīng)激和炎癥。

干細胞治療抑郁癥的臨床研究案例

不同實驗研究的結(jié)果強烈支持干細胞在治療抑郁癥方面的潛在治療用途。

在 ClinTrial.gov 上，使用關(guān)鍵詞“抑郁癥”、“抑郁癥”和“細胞療法”進行搜索。這項研究使我們找到了四項注冊臨床研究，涉及使用間充質(zhì)干細胞治療抑郁癥患者。目前，四項臨床研究（1期和2期）正在評估MSC和外泌體給藥的安全性、有效性和耐受性（表?2）。然而，大多數(shù)結(jié)果尚未公布，因為這些研究仍處于患者招募階段。因此，預(yù)計這些試驗的結(jié)果將很快公布。

結(jié)論

通過BMMC或MSC移植或施用細胞產(chǎn)品（如外泌體）的細胞療法可能在難治性抑郁癥中占有一席之地。臨床前研究的數(shù)量仍然有限；因此，鼓勵進一步開展臨床試驗。

隨著涉及細胞或細胞產(chǎn)品各個方面的技術(shù)和知識的發(fā)展，越容易確定最佳替代品（細胞或外泌體）來嘗試作為抗抑郁治療，成本越低，常規(guī)也越成熟。預(yù)計會有重大進展，以更好地了解其潛力和可能的副作用。

盡管臨床前研究數(shù)量有限，但許多問題尚未確定，例如抗抑郁作用持續(xù)多久。這是一個關(guān)鍵問題，會對這些程序作為治療的可行性產(chǎn)生影響。由于難治性抑郁癥的治療面臨挑戰(zhàn)，因此必須探索有效治療這種慢性、嚴重和普遍病癥的可能性。

為此，考慮到使用干細胞治療抑郁癥的有效性的可變性，需要進行更多的臨床研究來評估幾個懸而未決的問題。

參考資料：do Prado-Lima PAS, Costa-Ferro ZSM, Souza BSF, da Cruz IBM, Lab B. Is there a place for cellular therapy in depression? World J Psychiatry. 2021 Sep 19;11(9):553-567. doi: 10.5498/wjp.v11.i9.553. PMID: 34631460; PMCID: PMC8474995.

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