多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）是一種中樞神經系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘疾病，病程復雜且差異性明顯，長期以來嚴重影響患者的生活質量。盡管近年來疾病修正治療（DMTs）取得了顯著進展，但仍有部分患者療效有限，甚至出現(xiàn)難以逆轉的神經損傷。

隨著再生醫(yī)學的快速發(fā)展，干細胞療法逐漸成為MS研究與臨床探索的重要方向。憑借其獨特的多向分化潛能和組織修復能力，干細胞被視為神經再生醫(yī)學的前沿力量，不僅為解決MS的復雜挑戰(zhàn)帶來新思路，也為患者帶來了新的希望。

干細胞療法：2024年治療多發(fā)性硬化癥的治療現(xiàn)狀與研究進展

目前，MS相關研究多集中在特定類型干細胞或特定亞型MS的應用，但對臨床前與臨床研究的系統(tǒng)評估，以及療法安全性與局限性的深入探討仍相對不足。基于此，Wu等學者通過綜述性研究提供了更全面的見解與指導，為干細胞治療MS的未來發(fā)展和廣泛應用奠定了基礎。

每一種干細胞都具有其獨特特性，對治療應用的貢獻不同，凸顯了干細胞療法在臨床領域的多樣性和多功能性。干細胞一個關鍵特性是它們能夠轉變?yōu)樯窠浽?、星形膠質細胞和少突膠質細胞，這為神經組織修復提供了可行策略。下文列舉了部分干細胞治療MS的案例。

一、造血干細胞(HSCs)在MS中的應用

1.造血干細胞移植治療機制

目前有2個主要假設來解釋其功效。第1個是廣泛接受的假設，HSCs移植MS成功因素源于其“重置”免疫系統(tǒng)能力，這一更新過程重新建立了免疫耐受和調節(jié)功能，有效抑制了患者的自身免疫活動。對HSCs移植效果的另一種解釋可能涉及預處理方案中T細胞的長期消耗，導致持續(xù)免疫靜止，消除了顯著的自身免疫活性。

2.造血干細胞移植臨床證據

1997年Fassas等首創(chuàng)了這種方法，將外周血HSCs移植應用于進展型MS患者，移植后通過斯克里普斯神經功能評定量表(SNRS)評估發(fā)現(xiàn)神經功能有所改善，表明外周血HSCs移植相對安全，不會加重病情，這一發(fā)現(xiàn)給后續(xù)HSCs治療MS提供了研究方向。

最近一項研究評估了自體HSCs治療507名MS患者的臨床效果，這項全面單中心研究包括414名RRMS患者和93名SPMS患者，所有患者均接受非清髓性自體HSCs移植，報告5年生存率高達98.8% (99)。

3.造血干細胞移植臨床安全性

目前關于HSCs移植MS成功案例有很多，也強調了固有風險，其中免疫排斥對HSCs移植構成了重大障礙，特別是對于免疫反應過度活躍的MS患者，移植后GvHD仍然是HSCs移植治療失敗和死亡率增加的主要原因。

有研究發(fā)現(xiàn)，通過移植前評估供體來源的HSCs表達標記物（例如IL-12和IFNγ），可以促進預測免疫排斥反應發(fā)生，從而提高HSCs移植的有效性和安全性。

二、間充質干細胞(MSCs)在MS中的應用

1.間充質干細胞治療機制

盡管MSCs帶來的治療益處確切機制尚有待完全闡明，但已有研究表明，MSCs能遷移到受損的中樞神經系統(tǒng)，減輕損傷嚴重程度，增加病變區(qū)域少突膠質細胞譜系細胞的存在，從而促進功能恢復。

MSCs可分泌多種細胞因子，促進少突膠質細胞和神經元發(fā)育，在髓鞘再生中能發(fā)揮至關重要作用。MSCs還可通過抑制T細胞增殖和激活、減少炎癥細胞因子的產生以及調節(jié)巨噬細胞反應，發(fā)揮抗炎功能。

2.間充質干細胞臨床證據

國際間充質干細胞移植研究小組(IMSCTSG)啟動了一項I/II期試驗，以評估自體MSCs治療MS患者的療效，參與者被分為兩組，一組接受自體BM-MSCs靜脈輸注，另一組接受匹配的安慰劑。該試驗結果表明，接受MSCs治療的MS患者在治療后6個月內新病灶數量減少，病灶體積顯著減小。

Petrou等探討了一項MSCs治療RRMS和進展性MS患者的安全性和臨床療效，經過對48名MS患者為期14個月研究后，發(fā)現(xiàn)接受MSCs移植的患者中沒有與治療相關的嚴重安全問題。與安慰劑組相比，MSCs移植受試者疾病復發(fā)率明顯降低，并且在影像學和認知測試中表現(xiàn)出更有益的治療效果。

3.間充質干細胞移植臨床安全性

關于治療安全性，多項研究均已證實了MSCs移植MS患者的總體安全性，臨床數據顯示，僅報告了一些潛在的輕微副作用，包括發(fā)燒和頭痛等，未發(fā)現(xiàn)與MSCs移植相關的嚴重不良事件。

三、神經干細胞(NSCs)在MS中的應用

1.間充質干細胞治療機制

NSCs移植后，被發(fā)現(xiàn)定位于中樞神經系統(tǒng)發(fā)炎區(qū)域的血管周圍，有效抑制了T細胞增殖和樹突狀細胞成熟。最近的臨床前研究結果表明，它們的治療作用主要通過免疫調節(jié)、增強神經保護和恢復內部穩(wěn)態(tài)來介導。

2.間充質干細胞臨床證據和安全性

NSCs治療MS臨床研究尚未達到廣泛熱衷階段。一項評估SPMS同種異體NSCs移植的可行性、安全性和耐受性研究，對15名患者進行了一年隨訪。結果表明，接受腦室內NSCs注射以及免疫抑制治療的患者沒有出現(xiàn)與治療相關的死亡或嚴重不良事件。

另一項非隨機、開放標簽I期臨床試驗中，以單劑量移植的方式，將NSCs移植到進行性MS患者脊髓中，這些細胞源自流產胎兒腦組織。試驗結果報告了參與者疾病生物標志物的積極變化，沒有任何與治療相關副作用，術后3個月，在患者腦脊液中觀察到神經營養(yǎng)因子和抗炎因子顯著增加，表明移植NSCs具有潛在神經保護作用。

這些令人信服的結果，證實了NSCs在治療MS方面的持續(xù)安全性和治療潛力，但NSCs有限的可用性給廣泛臨床應用帶來了挑戰(zhàn)，這也促使了學者們去探索更容易獲得的NSCs來源。

總 結：多發(fā)性硬化癥傳統(tǒng)療法受到副作用和療效限制，與能促進神經再生、神經保護和免疫調節(jié)的干細胞療法形成鮮明對比，隨著干細胞療法的快速發(fā)展，未來可能會改變多發(fā)性硬化癥治療格局。

盡管這些干細胞在多發(fā)性硬化癥治療中取得了初步成功，但仍然存在重大挑戰(zhàn)，包括神經誘導分化的調節(jié)、免疫排斥和倫理監(jiān)督，后續(xù)的研究不僅需要完善這些領域，還需要探索聯(lián)合療法以提高治療效果。

參考資料：

Lei?Wu, Jing?Lu, Tianye?Lan, Dongmei?Zhang, Hanying?Xu, Zezheng?Kang, Fang?Peng and Jian?Wang.Stem cell therapies: a new era in the treatment of multiple sclerosis.DOI 10.3389/fneur.2024.1389697.

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