近日，全球醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)期刊雜志發(fā)表了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞在治療阿爾茨海默病中的應(yīng)用》，綜述表明間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體通過(guò)各種活性，包括免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、神經(jīng)發(fā)生、自噬激活和血管生成，顯示出對(duì)治療改善阿爾茨海默病病癥有著積極作用。

阿爾茨海默病 (AD) 是一種逐漸進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，主要影響大腦的海馬區(qū)。它的定義是認(rèn)知功能惡化以及可觀察到的記憶力喪失。AD的主要特征之一是神經(jīng)生成受損，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元和突觸連接的耗竭。不幸的是，目前AD還沒(méi)有明確的治療方法，也沒(méi)有藥物可以有效阻止與之相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

盡管如此，重要的是要強(qiáng)調(diào)在解決AD令人不安的癥狀方面已經(jīng)取得了進(jìn)展。美國(guó)食品和藥物管理局已批準(zhǔn)兩類(lèi)旨在緩解這些癥狀的藥物?？茖W(xué)界受到這些進(jìn)步的啟發(fā)，開(kāi)始研究替代治療方案，特別是干細(xì)胞療法。本次綜述的主要重點(diǎn)是使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的潛力。

什么是阿爾茨海默癥

阿爾茨海默病 (AD) 是一種常見(jiàn)的癡呆癥類(lèi)型，全球估計(jì)有5000萬(wàn)人受到影響。考慮到年齡在其發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，并考慮到人口的加速老齡化，預(yù)計(jì)到2050年，大約有1.52億人將受到AD的困擾。 記憶喪失、迷失方向、認(rèn)知能力下降、無(wú)法理解執(zhí)行日常任務(wù)和行為障礙是癡呆癥的一些特征。值得注意的是，AD是我們這個(gè)時(shí)代最重大的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)之一。

散發(fā)性AD是由多種因素復(fù)雜的相互作用引起的，包括遺傳因素和環(huán)境因素。 大多數(shù)AD病例是由延遲發(fā)病和散發(fā)引起的，除年齡外，其他已確認(rèn)的危險(xiǎn)因素包括心血管疾病、抑郁癥、教育程度有限和ApoE4（載脂蛋白-E4）基因。PSEN1、PSEN2和有時(shí)淀粉樣前體蛋白 (APP) 基因常染色體突變約占家族性AD病例的5%。

導(dǎo)致阿爾茨海默癥的四大病理特征

阿爾茨海默病的原因和影響各不相同，但可以通過(guò)四種病理結(jié)果來(lái)表征。

• 第一個(gè)是tau蛋白的過(guò)度磷酸化，該蛋白與神經(jīng)元內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)微管相關(guān)，對(duì)于支持結(jié)構(gòu)和軸突運(yùn)輸至關(guān)重要。過(guò)度磷酸化導(dǎo)致微管崩潰和神經(jīng)元內(nèi) tau蛋白的異常積累。
• 第二個(gè)是由于APP的β和γ分泌酶酶裂解而形成β淀粉樣蛋白 (Aβ) 斑塊，APP是神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，跨膜在大腦中積聚。通過(guò)抑制分泌酶或接種疫苗來(lái)減少產(chǎn)量已被用作清除淀粉樣蛋白積累的藥理學(xué)方法。 
• AD的第三個(gè)特征是小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，小膠質(zhì)細(xì)胞是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 內(nèi)的特殊免疫細(xì)胞。它們?cè)诩膊〕跗诰涂梢钥吹?，但隨著 AD 的進(jìn)展，它們?cè)诖竽X中的比例會(huì)減少。腫瘤壞死因子 (TNF)-α、白細(xì)胞介素 (IL)-1β 和一氧化氮是激活的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子，它們會(huì)引起神經(jīng)炎癥。 
• 廣泛的神經(jīng)元和突觸損傷是AD的第四個(gè)病理特征。AD的出現(xiàn)涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)。在AD中，對(duì)認(rèn)知至關(guān)重要的膽堿能系統(tǒng)被破壞，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元退化以及淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成。其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，特別是一些去甲腎上腺素能、血清素能和谷氨酸能系統(tǒng)，也參與AD的病理生理學(xué)。GABA能神經(jīng)元失去抑制控制可能導(dǎo)致AD患者突觸損傷。一般來(lái)說(shuō)，多種神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用對(duì)于維持認(rèn)知功能至關(guān)重要，如果這些系統(tǒng)中的任何一個(gè)失去平衡，AD可能會(huì)惡化。

當(dāng)前治療阿爾茨海默癥的方法

盡管阿爾茨海默病很?chē)?yán)重，但美國(guó)食品和藥物管理局僅批準(zhǔn)了兩類(lèi)治療藥物：膽堿酯酶抑制劑和N-甲基D-天冬氨酸拮抗劑。

這些藥物的缺點(diǎn)是它們主要集中于控制癥狀而不是治愈疾病。此外，一些藥物具有不良副作用，例如，當(dāng)NMDAR激活過(guò)度時(shí)，會(huì)導(dǎo)致鈣信號(hào)異常和神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的過(guò)度刺激，而神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸對(duì)大腦功能至關(guān)重要。這種過(guò)度的活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致興奮性中毒、突觸功能破壞、神經(jīng)細(xì)胞死亡和認(rèn)知能力下降。

主要挑戰(zhàn)在于開(kāi)發(fā)有效的疾病緩解療法，以減緩或阻止阿爾茨海默病的進(jìn)展。研究人員正在積極研究各種方法來(lái)應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，并為未來(lái)的患者提供更好的選擇，其中包括間充質(zhì)干細(xì)胞治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞在阿爾茨海默病中的應(yīng)用

間充質(zhì)干細(xì)胞呈紡錘形，粘附在塑料上，遷移至損傷部位，并且具有多能性。它們可以從但不限于骨髓、脂肪組織和沃頓膠中獲得。近年來(lái)，它們的多能能力、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)特性和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能引起了人們對(duì)它們作為治療工具的廣泛關(guān)注。 

當(dāng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病時(shí)，MSC會(huì)增殖星形膠質(zhì)細(xì)胞，代謝谷氨酸和 γ-氨基丁酸，抑制神經(jīng)細(xì)胞壞死，并釋放生長(zhǎng)因子（如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[BDNF]），由于其抗氧化特性，通過(guò)刺激神經(jīng)祖細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生和抗凋亡作用。

為了阻止慢性神經(jīng)炎癥帶來(lái)的額外組織損傷，間充質(zhì)干細(xì)胞還通過(guò)繞過(guò)或抑制促炎性小膠質(zhì)細(xì)胞 (M1) 激活并促進(jìn)抗炎性小膠質(zhì)細(xì)胞 (M2) 激活，對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。研究證明間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)自噬激活，這可能是溶酶體清除Aβ斑塊的原因。MSC還能加速Aβ沉積物附近小膠質(zhì)細(xì)胞的形成，以促進(jìn)Aβ的形成。 

AD中的自噬和凋亡：間充質(zhì)干細(xì)胞在移植中的作用

自噬與間充質(zhì)干細(xì)胞的作用

腦組織中Aβ肽的去除和tau蛋白的組裝是自噬的功能。細(xì)胞質(zhì)成分被隔離到自噬體中，以便隨后通過(guò)自噬降解和回收。鑒于異常Aβ肽的積累是AD的一個(gè)標(biāo)志，當(dāng)自噬失調(diào)時(shí)，AD會(huì)進(jìn)展，因?yàn)楣δ苄宰允蓵?huì)減少神經(jīng)病理學(xué)，如Beclin-1、atg7、Lamp-1、Lamp-2和雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶標(biāo)等分子標(biāo)記所示。(mTOR) 被表達(dá)。mTOR復(fù)合體主要通過(guò)調(diào)節(jié)主要信號(hào)通路PI3k/AKt、GSk-3、AMPk和IGf-1與去除Aβ蛋白相關(guān)。

異常的線(xiàn)粒體自噬以及隨之而來(lái)的功能失調(diào)的Aβ和tau病理學(xué)表明自噬在AD發(fā)展過(guò)程中如何發(fā)生故障。在動(dòng)物模型和散發(fā)性遲發(fā)性AD患者中，線(xiàn)粒體自噬減少與突觸退化和認(rèn)知障礙有關(guān)。

行為和認(rèn)知的改善與增強(qiáng)自噬有關(guān)。在AD樣模型中，移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (BMMSC) 后，異常Aβ和過(guò)度磷酸化tau蛋白的數(shù)量減少，從而降低了神經(jīng)元的死亡。在海馬體中，LC3-II陽(yáng)性自噬體以及BECN1/Beclin1分泌上調(diào)，從而在AD樣模型中激活A(yù)β肽清除。此外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，多種細(xì)胞因子通過(guò)自分泌和旁分泌信號(hào)機(jī)制在局部微環(huán)境中釋放。

細(xì)胞凋亡和間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以恢復(fù)由細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）機(jī)制造成的損傷，從而導(dǎo)致AD動(dòng)物模型中神經(jīng)元死亡和記憶喪失。激活p53、Foxa2和C/EBP等核因子，增加B細(xì)胞淋巴瘤和生存素等抗凋亡蛋白，以及間接控制基質(zhì)細(xì)胞衍生因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子等信號(hào)分子。細(xì)胞凋亡信號(hào)級(jí)聯(lián)可以被調(diào)節(jié)。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)細(xì)胞凋亡的影響可以是直接的或間接的。

直接作用包括通過(guò)抗凋亡Bcl-2抑制半胱天冬酶（參與程序性細(xì)胞死亡途徑的蛋白質(zhì)家族）以及增加生存素和Seladin-1的表達(dá)。間充質(zhì)干細(xì)胞還可以上調(diào)屬于凋亡蛋白抑制劑 (IAP) 家族的抗凋亡蛋白的產(chǎn)生，例如XIAP。這種增強(qiáng)作用有效抑制神經(jīng)元凋亡，提供神經(jīng)保護(hù)作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植的間接影響包括消除Aβ肽，這些肽在AD中積累并通過(guò)應(yīng)激激活蛋白激酶和p53表達(dá)等調(diào)節(jié)因子觸發(fā)細(xì)胞凋亡。間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過(guò)誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬（消除氧化物質(zhì)和異常蛋白質(zhì)）以及刺激內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)來(lái)減少細(xì)胞凋亡。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植的其他作用包括產(chǎn)生促進(jìn)血管生成和神經(jīng)發(fā)生的細(xì)胞因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。

針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)通路進(jìn)行抗炎治療

小膠質(zhì)細(xì)胞中的特定信號(hào)通路可以影響它們是否表現(xiàn)出促炎或抗炎神經(jīng)保護(hù)表型。這些途徑中特定蛋白質(zhì)的激活或抑制可能是藥物開(kāi)發(fā)的潛在目標(biāo)，以將小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡谞顟B(tài)。AD-MSC-CM的條件培養(yǎng)基中已鑒定出腦脊液-1 (CSF-1) 的存在。當(dāng)小鼠失去CSF-1受體 (CSF-1R) 時(shí)，它們的小膠質(zhì)細(xì)胞顯著減少，表明CSF-1在小膠質(zhì)細(xì)胞生存途徑中的關(guān)鍵作用。使用抗CSF-1抗體的體外實(shí)驗(yàn)表明，CSF-1R信號(hào)傳導(dǎo)可能在AD-MSC-CM影響小膠質(zhì)細(xì)胞分支的過(guò)程中發(fā)揮作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的治療效果

外泌體，也稱(chēng)為小細(xì)胞外囊泡 (EV)，由多種細(xì)胞類(lèi)型釋放。它們的大小從30到150nm不等，可能反映親代細(xì)胞的狀況。EV可以穿過(guò)血腦屏障，并促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸從一個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到另一個(gè)細(xì)胞，以響應(yīng)這些細(xì)胞所暴露的特定生理信號(hào)。 

Aβ斑塊是由于APP的β-和γ-分泌酶酶促裂解而形成的。與寡聚物相比，Aβ單體是無(wú)害的。AD中Aβ的積累不平衡。一旦溶酶體或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)載，致病蛋白就會(huì)通過(guò)外泌體途徑傳播。AD的治療涉及通過(guò)NEP（腦啡肽酶）和IDE（胰島素降解酶）活性清除致病蛋白。具有NEP和IDE活性的MSC衍生的外泌體可減少轉(zhuǎn)基因小鼠中的Aβ斑塊，表明其具有治療AD的潛力。

大量證據(jù)支持免疫系統(tǒng)在AD發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用的觀點(diǎn)。據(jù)我們了解，膜相互作用影響傳統(tǒng)的神經(jīng)免疫細(xì)胞間通訊。由于細(xì)胞表面存在低濃度的共刺激分子和II類(lèi)主要組織相容性復(fù)合物，間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能。需要強(qiáng)調(diào)的是，MSC-exos可以控制免疫細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兒忻庖呋钚曰瘜W(xué)物質(zhì)。例如，MSC-exos有助于防止淋巴細(xì)胞增殖和分化。 

干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的臨床研究進(jìn)展

國(guó)外干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的研究進(jìn)展

2020年7月6日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Advanced Science》在線(xiàn)發(fā)表了軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究所和華南干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究中心的最新研究成果“HGF介導(dǎo)臨床級(jí)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞改善功能恢復(fù)在衰老加速的阿爾茨海默病小鼠模型中”。

研究證明：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSCs)具有修復(fù)損傷神經(jīng)細(xì)胞的功能，能夠通過(guò)HGF-cMet-AKT-GSK3β通路調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化，顯著提高阿爾茨海默病模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知能力。

2018年3月初，韓國(guó)生物技術(shù)公司Nature Cell宣布，該公司旗下干細(xì)胞研究機(jī)構(gòu)Biostar在美國(guó)已經(jīng)開(kāi)始開(kāi)展一項(xiàng)名為“ASTROSTEM”的干細(xì)胞藥物的I/II期臨床試驗(yàn)，通過(guò)靜脈注射相應(yīng)干細(xì)胞10次（1億細(xì)胞/次）的方式來(lái)治療阿爾茨海默病，而這也是在干細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)上的里程碑事件。

與此同時(shí)，該干細(xì)胞藥物獲批在日本福岡三一診所（TrinityClinic Fukuoka）商業(yè)化使用。同年4月12日起，該診所可開(kāi)始使用干細(xì)胞藥物治療阿爾茨海默病，使之成為全球首個(gè)干細(xì)胞藥物治療阿爾茨海默病。

國(guó)內(nèi)干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的研究進(jìn)展

我們?cè)谥袊?guó)知網(wǎng)通過(guò)“干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥”關(guān)鍵詞搜索，發(fā)現(xiàn)關(guān)于干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的相關(guān)文獻(xiàn)有83篇。

2016年，發(fā)表了一篇胚胎干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默癥的基礎(chǔ)研究，結(jié)果表明，神經(jīng)干細(xì)胞移植治療阿爾茨海默病小鼠，可以在行為學(xué)和形態(tài)學(xué)上有所改善。 

在我國(guó)，干細(xì)胞治療老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病也備受關(guān)注。2021年8月，北京市衛(wèi)健委印發(fā)的《首都衛(wèi)生發(fā)展科研專(zhuān)項(xiàng)2022年申請(qǐng)指南》提出，針對(duì)八類(lèi)疾病鼓勵(lì)開(kāi)展干細(xì)胞治療的相關(guān)研究，并給予市財(cái)政專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助，其中就包括了神經(jīng)退行性疾病。

2023年，海南醫(yī)學(xué)院科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心發(fā)表了一篇《干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)》。

該研究主線(xiàn)單一且突出,圍繞”阿爾茨海默病——干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞移植——骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、β-淀粉樣蛋白——組織工程”等關(guān)鍵詞和由其構(gòu)成的核心領(lǐng)域而展開(kāi)和實(shí)施的。人類(lèi)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)也已處于初期階段，應(yīng)重視使用干細(xì)胞的安全性、有效性及倫理問(wèn)題，將干細(xì)胞分化調(diào)控作為研究重點(diǎn)，盡早實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的干細(xì)胞治療，為阿爾茨海默病患者帶來(lái)曙光。

結(jié)論

最后，間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體通過(guò)各種活性，包括免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、神經(jīng)發(fā)生、自噬激活和血管生成，顯示出對(duì)AD的巨大治療前景。海馬神經(jīng)元的保護(hù)、突觸功能的增強(qiáng)以及MSC產(chǎn)生的外泌體將miR-133b轉(zhuǎn)移到星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中，這些都與認(rèn)知能力的改善有關(guān)。

確定間充質(zhì)干細(xì)胞的有效性并解決靜脈注射外泌體的大腦滲透受限等問(wèn)題仍然是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。需要更全面的研究來(lái)充分掌握間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體在阿爾茨海默病治療中的潛力。

參考資料：Oyebode OD, Tulay P. Mesenchymal Stem Cells Applications in Alzheimer’s Disease. Glob Med Genet. 2023 Dec 11;10(4):382-387. doi: 10.1055/s-0043-1777087. PMID: 38089680; PMCID: PMC10713344.

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