什么是強直性脊柱炎？
強直性脊柱炎 (AS) 是一種進行性炎癥性風濕性疾病，主要見于中軸骨骼和骶髂關節(jié)。AS的主要臨床表現(xiàn)是頻繁的背痛和脊柱“竹節(jié)脊柱”的進行性僵硬。其他受影響的區(qū)域包括少關節(jié)炎（影響兩到四個關節(jié)的關節(jié)炎），通常在肩部和臀部。其他患者報告患有退行性椎間盤疾病或附著點病、骨骼和肌腱之間的結締組織病癥（附著點）、韌帶附著點病和前葡萄膜炎。盡管已經(jīng)進行了廣泛的研究，但我們目前對強直性脊柱炎的潛在發(fā)病機制的了解仍然很少。常見原因通常歸因于遺傳原因（例如HLA-b27）、感染和自身免疫攻擊。
強直性脊柱炎被歸類為脊柱關節(jié)炎的一種，會導致脊柱關節(jié)嚴重發(fā)炎，從而導致嚴重的慢性疼痛和頻繁的不適。對于更晚期的AS患者，慢性炎癥導致新骨形成，導致脊髓部分融合（固定、不動的位置），通常被稱為竹節(jié)脊柱。竹節(jié)脊柱通常由于椎間盤纖維環(huán)（椎間盤）的外層纖維骨化而發(fā)育，導致髖骨壞死或在相鄰椎骨之間形成韌帶骨贅（起源于韌帶內(nèi)的骨生長）。
脊柱關節(jié)病被認為具有高度遺傳性，通常與進行性強直、類風濕性關節(jié)炎、外周關節(jié)炎以及脊柱和骨盆區(qū)域的慢性炎癥反應有關。
誰會得強直性脊柱炎？
對于大多數(shù)患者來說，強直性脊柱炎的診斷出現(xiàn)在早期，通常總是會導致一些身體功能障礙和整體生活質量下降。據(jù)估計，超過90%的強直性脊柱炎患者攜帶HLA-B27基因突變。最近的研究還表明，男性被診斷的可能性是女性的2-3倍。其他已知的AS原因包括腫瘤壞死因子-α (TNF α) 和IL-1。ANCA（抗中性粒細胞胞質抗體）也與強直性脊柱炎有關，但不一定與患者病情的嚴重程度相關。
中軸型脊柱關節(jié)炎的癥狀和并發(fā)癥
隨著強直性脊柱炎開始發(fā)展，患者報告脊柱有慢性炎癥，放射學掃描通常顯示所有脊髓節(jié)段都有新骨形成。最終，椎骨和椎旁韌帶的鈣化會加重神經(jīng)末梢，導致慢性疼痛。新骨形成的速度因患者而異，但通常是由成骨細胞分化增加引起的。
被診斷患有脊柱關節(jié)炎的患者發(fā)生脊柱骨折、骨質疏松癥、狼瘡、脊髓損傷、高血壓、心臟?。ɡ鏑HF）、導致COPD或肺部并發(fā)癥的風險非常高IPF（肺上部）和代謝綜合征，如糖尿病、神經(jīng)病和糖尿病腎病。與普通大眾相比，AS 患者患癡呆癥和阿爾茨海默病、ALS和MND的患病率也更高。
如果不及時治療，病情會隨著時間的推移而退化，導致脊柱活動能力喪失，限制側屈和前屈的運動。AS 患者常見的其他全身性衰竭包括體重減輕、慢性疲勞和發(fā)燒。對于大多數(shù)患者來說，休息時疼痛往往更嚴重，但可以通過輕微的身體活動來改善。[2]
如何診斷強直性脊柱炎？
今天可以通過使用MRI等放射學掃描檢查骶髂關節(jié)和脊柱的變化來診斷強直性脊柱炎和中軸型脊柱關節(jié)炎。還進行基因篩查以檢查是否存在HLA-B27標記。HLA-B27陽性的患者患某些類型的自身免疫性疾病的風險高于平均水平。對于急性炎癥發(fā)作的患者，可以通過簡單的血液檢查來測量CRP（C反應蛋白）和 ESR的濃度（紅細胞沉降率）。然而，應該注意的是，有許多強直性脊柱炎患者的ESR和CRP率沒有增加，因此正常的 CRP和ESR結果可能與存在的實際炎癥量不符。
這些診斷脊柱關節(jié)炎的一般標準包括：
- 經(jīng)常發(fā)炎的背痛
- 腱骨附件、腳后跟、肩部或髖關節(jié)的炎癥家族史
- HLA-B27基因陽性檢測 – Regen中心的DNA檢測
- 通過CRP/hs-CRP或ESR血液測試測量的炎癥水平升高
- 脊柱關節(jié)炎或其他風濕/自身免疫性疾病的家族史
- 對非甾體類抗炎藥 (NSAIDs) 的公平反應
- 銀屑病
- 脊柱炎癥史
- 炎癥性腸病
- 眼睛經(jīng)常發(fā)炎（葡萄膜炎）
- 通過MRI掃描確認骶髂關節(jié)的炎癥
2023年強直性脊柱炎的治療選擇
傳統(tǒng)抗風濕藥有助于改善背痛、睡眠障礙、外周關節(jié)炎急性期反應，暫時提高生活質量；然而，中軸型脊柱關節(jié)炎的主要促成因素是通常不受影響的新骨形成。由于這種新的替代AS治療嘗試著重于管理成骨分化以防止新骨形成并誘導持續(xù)的疾病緩解期。[3]
脊柱關節(jié)炎的傳統(tǒng)療法
關于當前AS治療方式（包含NSAID、糖皮質激素、DMARD和生物藥物的治療方式）的治療局限性，破譯沒有這些不良事件的新藥物方法對于有效的抗炎治療至關重要。
干細胞療法與強直性脊柱炎：一種新的治療方法
間充質干細胞療法似乎是炎癥性疾病和組織損傷的一種有前途的治療方法。關于間充質干細胞的免疫調節(jié)和再生特性，干細胞移植的有益作用在多項實驗研究中得到證實。
干細胞移植治療強直性脊柱炎的機制
間充質干細胞；免疫調節(jié)和再生特性
| 優(yōu)點 | 缺點 |
|---|---|
| 可及性（骨髓、脂肪、臍帶……） 易于在組織培養(yǎng)中收獲和擴增 免疫抑制作用（細胞接觸、可溶性因子分泌） 多譜系分化（再生作用） 移植的有利治療選擇 (HLA- DR? ) 自體移植應用 | 老化MSCs的應用有限 惡性轉化的可能性 體內(nèi)分化和短期活性差 植入 受限 污染的可能性 |
間充質干細胞的免疫調節(jié)作用
MSCs通過抑制細胞間接觸和可溶性因子分泌來誘導位置抑制環(huán)境。大量研究表明，MSCs具有免疫調節(jié)作用。這些細胞分泌的許多生物分子和介質，例如細胞因子，在此過程中起著重要作用。
通過這種方式，MSCs可以影響細胞的免疫功能并發(fā)揮免疫抑制作用，這些特性可以賦予MSC移植在疾病中的許多治療益處。
間充質干細胞對NK細胞的作用
MSC可以降低自然殺傷細胞的活性。NK細胞在先天免疫反應中具有重要作用，MCS移植的免疫調節(jié)作用已在急性心肌梗死(AMI) 中通過減少梗死病灶大小得到證實。MSC分泌的PGE2可降低NK細胞的增殖和細胞毒性活性，并影響這些細胞中的CD56標記物表達。
間充質干細胞對樹突狀細胞、中性粒細胞、B和T細胞的影響
TGF-β是通過抑制樹突狀細胞成熟和誘導Treg細胞產(chǎn)生來抑制免疫系統(tǒng)的有效細胞因子。另一方面，TSG-6可以中和TNF-α和IL-1的炎癥作用。PGE2在免疫系統(tǒng)中具有抑制作用，包括抑制T細胞的增殖和活性 。
MSCs可以通過直接接觸抑制T細胞和B細胞活性，以及通過HLA-G5和TGF-β分泌的作用對Tregs產(chǎn)生抑制作用。另一方面，MSCs可通過IDO、TGF-β和IL-6分泌的作用影響中性粒細胞的組織遷移。
間充質干細胞的再生特性
間充質干細胞在許多組織和器官中具有再生作用，可以分化成不同的細胞群，包括中胚層、外胚層或內(nèi)胚層細胞，并且在組織修復中也具有關鍵作用。據(jù)信，成人間充質組織中的多向分化應激持久 (Muse) 細胞在這方面發(fā)揮著重要作用。另一方面，間充質干細胞可以遷移到受損組織，并通過抑制促炎細胞因子的分泌來增加受損細胞的存活率。MSC移植 (MSCT) 的這些特性和益處已在許多疾病中得到證實，例如特發(fā)性肺纖維化(IPF)、腦缺血、急性腎功能衰竭、心肌梗塞、急性肺損傷和阿爾茨海默病。
正如前面提到的關于MSCs在免疫調節(jié)中的作用，這些細胞的移植是不能耐受抗炎藥物的 AS 患者的一種治療選擇。以往報道顯示，間充質干細胞患者體內(nèi)Treg細胞數(shù)量少，B細胞水平低下且功能異常，由此產(chǎn)生的自身抗體參與AS發(fā)病。此外，間充質干細胞可以將T細胞分化為Th2表型，并由于抑制這些細胞的分化而降低Th17細胞的細胞因子水平，因此，間充質干細胞治療對強直性脊柱炎患者有很多益處。
干細胞治療強直性脊柱炎的臨床試驗進展
在過去的二十年中，脊柱關節(jié)炎的再生治療方法取得了相當大的進展。
截止2022年11，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關干細胞治療強直性脊柱炎的臨床研究項目有3項。
其中這3項全在中國，進行干細胞治療強直性脊柱炎臨床試驗的醫(yī)院分別是
間充質干細胞治療強直性脊柱炎的臨床案例
間充質干細胞治療的安全性和治療效力已在許多類型的研究中得到證實，在SLE、MS和自身免疫性疾病等其他疾病中也得到證實。許多關于間充質干細胞移植治療相關疾病的臨床試驗正在進行中，例如I/II期臨床試驗，以檢測AS患者間充質干細胞移植的安全性和臨床效果。
研究表明，在AS患者中輸MSC是一種安全有益的選擇，沒有嚴重的副作用，并且可以有效減少相關的臨床癥狀和疾病的嚴重程度[6,7]。王等證明靜脈輸注同種異體間充質干細胞是活動性強直性脊柱炎患者的一種有效且安全的治療方法[6]。
目前，許多臨床試驗正在進行中，用于治療AS患者的間充質干細胞（表3）。
總之，在臨床試驗的第1階段（標識符：NCT01420432）中，對人臍帶間充質干細胞 (hUC-MSC) 的應用進行了評估，并在3個月后重復，同時給予患者DMARD。另一項臨床試驗（標識符：NCT01709656）涉及在AS患者中靜脈輸注人間充質干細胞和NSAIDs。
其他臨床試驗，包括臨床試驗的第2階段（標識符：NCT02809781），用于評估人骨髓來源的MSC在AS患者中的應用和I/II期臨床試驗，注冊號：ChiCTR-TRC-11001417用于AS間充質干細胞移植安全性評價的臨床試驗正在進行中。這些結果可以幫助我們在未來治愈AS患者。
| 研究題目 | 研究開始年份/標識符 | 研究地點 | 干涉 | 狀態(tài)/參與人數(shù) | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|
| “臍帶/胎盤來源的間充質干細胞治療強直性脊柱炎 (AS) 的安全性和有效性研究，研究的第一階段” | 2011/ NCT01420432 | 山東大學 | 以 1.0E + 6 MSC/kg 的劑量移植人臍帶來源的 MSC，三個月后與包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺在內(nèi)的 DMARD 一起重復移植 12 個月 | 2013/10 年 12 月完成的參與者 | [8] |
| 《強直性脊柱炎新發(fā)病風險預警的分子基礎研究》 | 2012/ NCT01709656 | 中山大學 | 人間充質干細胞，1×10 4-6 cells/Kg，每14-60天周期的第1天靜脈注射，1-6次治療（24周隨訪） 與“塞來昔布”聯(lián)用 | 已完成，2014/120 名參與者 | [9] |
| “MSCs 輸注和依那西普治療強直性脊柱炎的初步研究，III 期” | 2016/ NCT02809781 | 中山大學 | 人骨髓間充質干細胞，1.0E + 6 個細胞/kg，前 4 周每周靜脈注射，后 8 周每兩周靜脈注射依那西普 50 mg，皮下注射，每周一次，持續(xù) 12 周 | 招募/250名參與者 | [10] |
| “間充質干細胞移植治療強直性脊柱炎的臨床研究，I、II期” | 2011/ ChiCTR-TRC-11001417 | 中山大學 | 第 1 組：口服柳氮磺胺吡啶和吲哚美辛 第 2 組：間充質干細胞 (MSC) 移植 | 已完成，2015/80 參與者 | [11] |
結論
盡管使用NSAIDs、糖皮質激素、DMARDs和生物藥物治療強直性脊柱炎取得了相當大的成就，但尚未建立高效無副作用的治療方式。具有大量免疫調節(jié)和再生特性的間充質干細胞是治療免疫介導疾?。ㄈ?AS）的有利治療選擇。間充質干細胞可以調節(jié)與強直性脊柱炎發(fā)病機制相關的免疫細胞的激活，并可以促進后續(xù)組織損傷的再生過程。
先前研究的結果表明，注射間充質干細胞可能有助于緩解AS體征和癥狀。盡管如此，還需要進一步的研究來調查間充質干細胞療法的幾個特征，例如細胞來源、劑量、給藥途徑，尤其是最理想的疾病階段（早期或晚期）進行干預。
目前，有幾項正在進行的臨床試驗評估MSCT在AS患者中的療效和安全性。這些研究的結果將為開發(fā)有效的細胞治療方法鋪平道路，以改善未來AS的治療。
參考資料：
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[9]ClinicalTrials.gov. A Molecule Basic Study of Early Warning of New Pathogenic Risk of Ankylosing Spondylitis. ClinicalTrial.gov Identifier: NCT01709656. Available online: www.clinicaltrials.gov.
[10]ClinicalTrials.gov. A Pilot Study of MSCs Infusion and Etanercept to Treat Ankylosing Spondylitis. ClinicalTrial.gov Identifier: NCT02809781. Available online: www.clinicaltrials.gov.
[11]Chinese Clinical Trial Registry. Clinical Study of Mesenchymal Stem Cells Transplantation in Ankylosing Spondylitis. Registration Number: ChiCTR-TRC-11001417. Available online: http://www.chictr.org.cn/enIndex.aspx.
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