戎利民 ，中山大學附屬第三醫(yī)院院長、教授/主任醫(yī)師、博士生導師、國家重點研發(fā)計劃項目首席科學家、廣東省醫(yī)學領軍人才、廣東省微創(chuàng)脊柱外科工程技術研究中心主任。近年來，中山三院瞄準前沿學科發(fā)展方向，以干細胞（細胞）治療、大數據人工智能、納米醫(yī)學為支撐平臺，推動肝臟病、腦病、免疫性疾病三大重點布局學科群攀高峰。

戎利民教授認為干細胞移植是治療難治性脊髓損傷(SCI)的一種潛在方法，而同種異體人臍帶間充質干細胞(hUC-MSCs)由于具有免疫特權、旁分泌效應、免疫調節(jié)功能、方便的采集程序和較少的倫理顧慮等優(yōu)點，是一種很有前途的候選方法。

戎利民教授帶領團隊完成了一項前瞻性、單中心、單組的人臍帶間充質干細胞蛛網膜下腔移植治療脊髓損傷的研究，該研究獲得國家重點研究發(fā)展計劃項目(2017YFA0105400)等項目的資助。 。

在該研究論文的討論部分，有業(yè)界和患者關切的幾個問題，我們總結如下：

研究結果

戎利民教授的研究以第四次隨訪時美國脊髓損傷協(xié)會(ASIA)和國際神經修復學協(xié)會(IANR-SCIFRS)的脊髓損傷功能分級量表總分為主要療效結果，而其余時間點的這兩個指標以及針刺、輕觸、運動和括約肌、肌肉痙攣和痙攣、自主系統(tǒng)、膀胱和腸功能、殘余尿量(RUV)和磁共振成像(MRI)的得分為次要療效結果。還對主要療效指標進行了亞組分析。

安全性研究顯示，在hUC-MSC移植后僅觀察到輕度不良反應，包括發(fā)熱(14.1%)、頭痛(4.2%)、肌張力短暫升高(1.6%)和頭暈(1.3%)，經保守治療后完全緩解。沒有嚴重的不良事件。

有效性研究顯示，與研究期間不同時間點的基線相比，ASIA和IANR-SCIFRS總分顯示出統(tǒng)計學上的增加，主要反映在針刺、輕觸、運動和括約肌評分的改善。

此外，受試者的肌肉痙攣程度持續(xù)顯著下降。關于肌肉痙攣、自主系統(tǒng)、膀胱和腸道功能、RUV和MRI，最終隨訪時的數據/成像與首次收集時相比有顯著改善。

亞組分析發(fā)現hUC-MSC移植改善了神經功能，包括損傷水平、嚴重程度和慢性程度。

細胞質量是關鍵

作者認為，在臨床中，對于干細胞的各種質量控制措施和嚴格的運輸要求是必要的，因為充分表征的干細胞群，是臨床應用安全性的關鍵組成部分。

不是所有的脊髓損傷患者都可期待療效

作者認為，關于細胞療法的療效，有必要在實施前了解可能從這種新療法中受益的患者的選擇，因為損傷特征，包括嚴重性和慢性程度，被發(fā)現會影響干細胞治療SCI的臨床結果。

在治療前，仔細評估脊髓損傷部位的形態(tài)學是一個先決條件，如果受損脊髓沒有連續(xù)性，則不應期待細胞療法的療效。

確定療效不是來自患者自發(fā)修復

參加本試驗的所有受試者都患有長期穩(wěn)定的神經功能障礙，并且排除了急性期的脊髓損傷患者。

作者有兩點考量：一是與急性期相比，慢性期患者移植可為干細胞存活和植入提供更有利且炎癥更少的環(huán)境，他認為這對于脊髓損傷修復尤其有益，這樣可以保證更多地移植干細胞存活來觸發(fā)神經恢復（CELLPLUS編者按：最佳時間窗依然有待確定）。二是在脊髓損傷發(fā)生后，一些患者可能在最初的階段表現出不同程度的神經功能自發(fā)修復，一般來說脊髓功能在原發(fā)性損傷后2個月趨于穩(wěn)定。

因此，為了準確評估hUC-MSCs的治療效果，作者只招募受傷不低于2個月的慢性脊髓損傷受試者。最終的結果表明脊髓損傷患者的干細胞積極療效不是來自神經功能的自發(fā)修復。

最佳方案依然待探索 

在該試驗中，受試者在頸椎、胸椎或胸腰段出現脊髓損傷。在腰段鞘內注射hUC-MSCs后，可以觀察到這些受試者的神經功能恢復。這可能是因為干細胞穿過腦脊液并在脊髓損傷部位積累，作為趨化“歸巢”信號和與粘附分子相互作用的結果。

關于干細胞的最佳移植劑量和給藥間隔，目前在脊髓損傷治療中的臨床經驗是有限的，并且還沒有完全建立詳細的標準。建議每次給藥的劑量從10^6到10^9細胞，移植間隔從幾天到幾個月不等。

基于這些建議，此次試驗的hUC-MSC移植采用四次注射，每次劑量10^6細胞/千克，每次給藥間隔1個月。因為使用多次給藥增加了移植到損傷部位的干細胞的數量，從而隨著時間的推移也可以獲得與直接注射移植物相當的移植物內容，從而有利于神經結構的重建。

然而，對于具有不同損傷特征的受試者，hUC-MSC移植的最佳方案，包括輸注劑量、遞送次數、給藥間隔和移植方法，仍有待探索。

干細胞治療會帶來哪些改善

在作者的研究中，兩個主要結果：IANR-SCI FRS和最終隨訪時的ASIA總分與基線數據相比有顯著改善，表明hUC-MSCs治療脊髓損傷的療效。

亞組分析還表明，無論損傷特征如何，干細胞治療都可以改善神經功能障礙，包括頸椎、胸椎和胸腰段的損傷；完全和不完全損壞以及晚期慢性階段。也許上述陽性結果是由于足夠數量的移植干細胞和較長的觀察期。

此外，在由慢性截癱引起的神經功能障礙的不同方面，在鞘內移植hUC-MSCs后，感覺比運動和括約肌恢復得更快和更顯著。

此外，次要轉歸包括肌肉痙攣、自主神經系統(tǒng)和膀胱及腸功能，均顯著改善，以上證據有力地支持干細胞治療在臨床上的應用。

關于其他次要療效指標，肌肉痙攣的早期和進行性改善是細胞療法的有益結果。

總結

在缺乏對脊髓損傷患者的最佳治療指南的情況下，中山三院的方案表明l連續(xù)4個月鞘內注射4次同種異體hUC-MSCs（每次劑量為10^6細胞/kg）是安全有效的，并帶來神經功能障礙的顯著改善和生活質量的恢復。

特別地，這項前瞻性試驗的優(yōu)勢在于招募了迄今為止最大規(guī)模的脊髓損傷受試者樣本，納入了自主系統(tǒng)功能評估，并通過測量一些療效指標多達8次來準確評估神經功能恢復。

這項1/2期研究初步回答了我們一些問題，并將有助于未來前瞻性、多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗的啟動。

說明：本文轉載自公眾號“細胞plus”，僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構成任何臨床診斷建議，如有版權等疑問，請隨時聯(lián)系我。