卵巢早衰（POF），也被成為卵巢功能不全（POI）

基本上，POI被定義為卵巢功能障礙，包括在40歲之前卵巢功能提前終止。POI可以通過(guò)卵泡數(shù)量減少、月經(jīng)周期異常和不孕來(lái)診斷。診斷的標(biāo)準(zhǔn)是主要卵巢激素水平的變化（低雌二醇 (E2)、促卵泡激素 (FSH) ≤40mIU/ml）。

一般來(lái)說(shuō)，卵巢功能由下丘腦-垂體-卵巢軸控制。下丘腦釋放的促性腺激素釋放激素 (GnRH) 促使垂體前葉分泌FSH和促黃體生成素 (LH)，它們作用于卵巢。該途徑受孕激素的負(fù)向控制。

FSH和LH是調(diào)節(jié)卵泡發(fā)生的主要卵巢激素。此外，抗苗勒管激素 (AMH) 由顆粒細(xì)胞 (GC) 在竇前卵泡階段和竇卵泡早期發(fā)育過(guò)程中分泌。因此，AMH和E2對(duì)卵泡發(fā)育具有負(fù)反饋?zhàn)饔?，影響FSH水平。當(dāng)GC被化療或其他外部刺激損傷時(shí)，E2和AMH水平下降，導(dǎo)致FSH增加并導(dǎo)致卵泡池耗盡。E2和AMH的減少和FSH分泌的增加用于檢測(cè)POI。

今天，對(duì)POI女性最有效的治療方法是激素治療。然而，由于其副作用（例如，高癌癥風(fēng)險(xiǎn)），激素替代療法可能對(duì)許多女性弊大于利。因此，許多科學(xué)家試圖使用基于干細(xì)胞的策略開發(fā)替代療法。

干細(xì)胞治療卵巢早衰潛在的治療效果

科學(xué)家最近報(bào)道，干細(xì)胞移植通過(guò)增加相關(guān)激素的表達(dá)和防止GC細(xì)胞凋亡來(lái)改善卵巢功能，這表明了治療潛力。如表所示1，干細(xì)胞治療卵巢早衰效果可以通過(guò)幾個(gè)因素來(lái)衡量，如卵泡發(fā)生、GC凋亡率、血管形成、妊娠率和激素水平的調(diào)節(jié)（表格1) 。

干細(xì)胞移植可促進(jìn)卵泡發(fā)生，從而加速卵子發(fā)生或準(zhǔn)備充足的環(huán)境。眾所周知，ADSC可增強(qiáng)膜細(xì)胞和 GC 的剛性，從而為卵泡生成提供最佳環(huán)境。PBMC群體包括各種多能祖細(xì)胞，例如干細(xì)胞，并具有恢復(fù)器官功能和再生組織的能力。當(dāng)移植到CTX誘導(dǎo)的卵巢早衰 (POI) 模型中時(shí)，富血小板血漿 (PRP) 和PBMC的組合對(duì)恢復(fù)卵泡生成具有協(xié)同作用。

此外，人內(nèi)皮祖細(xì)胞 (hEPC) 移植減弱了衰老對(duì)生殖健康的影響，恢復(fù)了胚胎發(fā)育的能力，并重新建立了對(duì)炎癥、細(xì)胞凋亡和ER應(yīng)激的調(diào)節(jié)。

干細(xì)胞移植治療卵巢早衰的臨床試驗(yàn)

在NIH臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù) ( www.clinicaltrials.gov )中注冊(cè)的許多國(guó)家有幾項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。最近的臨床結(jié)果表明，干細(xì)胞移植可以增強(qiáng)卵巢功能，這可以通過(guò)恢復(fù)月經(jīng)、調(diào)節(jié)激素水平以及在極少數(shù)情況下懷孕的能力來(lái)證明。為了準(zhǔn)確分析干細(xì)胞的治療效果，招募合適的參與者很重要。在表中提到的臨床研究中，在納入和排除標(biāo)準(zhǔn)上有一些相似之處。

大多數(shù)研究包括FSH水平大于20或25、年齡小于40歲、核型正常且診斷為POI的患者。患有自身免疫性疾病、乳腺癌、卵巢癌、由于下丘腦問(wèn)題導(dǎo)致的繼發(fā)性卵巢功能衰竭、包括艾滋病毒或肝炎在內(nèi)的傳染病以及基因缺陷的患者被排除在研究之外。

M. Edessy進(jìn)行的一項(xiàng)研究基于Edessy卵巢儲(chǔ)備評(píng)分 (EORS) 評(píng)估了10名POI患者，該評(píng)分將AMH、FSH和 E2水平與總竇卵泡計(jì)數(shù)和平均卵巢體積相結(jié)合。結(jié)果顯示，10例患者中，2例間充質(zhì)干細(xì)胞移植3個(gè)月后恢復(fù)月經(jīng)，1例懷孕（表???2）。

另一項(xiàng)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植與膠原支架可以通過(guò)改善細(xì)胞附著和增殖來(lái)提高移植效率。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)了2個(gè)治療組：一組接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植，另一組接受膠原蛋白/臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植直接移植到卵巢中。接受膠原蛋白/臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的組卵巢功能有所改善，一名患者在治療后懷孕。

在NIH數(shù)據(jù)庫(kù)的10項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，僅完成了4項(xiàng)；其余的正在進(jìn)行中，正在招募和/或活躍。研究對(duì)象是按照嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)選擇的。大多數(shù)臨床研究都納入了核型正常且FSH水平大于或等于20IU/L的POI患者。

大多數(shù)研究排除了懷孕或哺乳期患者以及患有自身免疫性疾病、乳腺癌、卵巢癌、異常核型、傳染病或其他卵巢疾病（如子宮內(nèi)膜異位癥）的患者。盡管有幾項(xiàng)使用基于干細(xì)胞的療法進(jìn)行的卵巢早衰臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但每個(gè)國(guó)家/地區(qū)對(duì)醫(yī)療保健界的倫理和臨床問(wèn)題都存在限制。干細(xì)胞療法治療卵巢早衰的潛力仍需進(jìn)一步研究和臨床結(jié)果。

討論：干細(xì)胞治療卵巢早衰的效果已經(jīng)通過(guò)使用動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)的各種研究得到證實(shí)。很明顯，干細(xì)胞可以增強(qiáng)和恢復(fù)卵巢功能，從而積極影響卵泡發(fā)生、防止GC凋亡和調(diào)節(jié)卵巢激素（圖2）。

結(jié)論：很明顯，干細(xì)胞療法在治療卵巢早衰方面具有潛力。干細(xì)胞及其外泌體，包括miRNA等內(nèi)容物，在增強(qiáng)和恢復(fù)卵巢功能的各個(gè)方面（如卵泡發(fā)生、GC凋亡率、血管形成和遺傳穩(wěn)定性）方面顯示出積極作用。

由于干細(xì)胞是未來(lái)治愈卵巢功能障礙的一種新的治療策略，因此需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估其治療作用機(jī)制，建立臨床應(yīng)用的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并制定法律法規(guī)以確保安全。

參考資料：Na J, Kim GJ. Recent trends in stem cell therapy for premature ovarian insufficiency and its therapeutic potential: a review. J Ovarian Res. 2020 Jun 23;13(1):74. doi: 10.1186/s13048-020-00671-2. PMID: 32576209; PMCID: PMC7313218.

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