前言：近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，干細(xì)胞療法在肝硬化治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了顯著成效，特別是在促進(jìn)肝臟再生、改善肝功能以及減輕纖維化等方面表現(xiàn)尤為突出，成為肝病治療研究的重要方向。2024年見證了多項(xiàng)關(guān)鍵性研究的發(fā)布和臨床試驗(yàn)的深入推進(jìn)，這些進(jìn)展為肝硬化患者帶來了前所未有的治療希望。隨著2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細(xì)胞治療肝硬化所取得的最新臨床進(jìn)展，全面了解這一領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)。
肝硬化是一種慢性進(jìn)行性的肝臟疾病，其特征是肝臟組織的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了嚴(yán)重的不可逆性變化，常伴隨著纖維組織增生和結(jié)締組織沉積，最終導(dǎo)致肝臟功能嚴(yán)重受損。肝硬化的危害不僅僅限于肝臟本身，而是涉及到全身各個(gè)器官和系統(tǒng)的功能障礙，給患者帶來的痛苦和困擾不可估量。
由于肝臟內(nèi)部沒有痛覺神經(jīng)，所以有2成左右的患者在早期都沒有察覺病情，當(dāng)病情進(jìn)一步發(fā)展，就會(huì)引起循環(huán)障礙、黃疸、脾臟腫大、腹水，使患者出現(xiàn)身體乏力、食欲下降、腹瀉、異常出血等癥狀。
- 詳情請(qǐng)瀏覽：肝硬化的體征和癥狀是什么？及其治療方法
目前對(duì)于肝硬化患者的治療，主要是針對(duì)病因的藥物、抗肝纖維化藥物及補(bǔ)充白蛋白、利尿、內(nèi)鏡硬化或套扎、血液凈化(人工肝)、血管介入等對(duì)癥治療。這些治療雖然可以有效延緩患者疾病的進(jìn)展，但無法完全逆轉(zhuǎn)所有患者的肝臟功能減退。
肝移植是肝硬化患者的最佳治療方式，但肝臟供體短缺、費(fèi)用高昂并且術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥多，肝移植實(shí)際應(yīng)用受到限制。
近年來，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞，干細(xì)胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場(chǎng)景應(yīng)用，也為肝硬化治療提供了新途徑。以下是2024年干細(xì)胞治療肝硬化的最新研究進(jìn)展：
2024年干細(xì)胞治療肝硬化的最新前沿研究進(jìn)展全覽
2024年1月，寧波市第二醫(yī)院在期刊《Alternative medicine health》上發(fā)布了一篇《自體外周血干細(xì)胞移植治療乙肝失代償期肝硬化患者的遠(yuǎn)期療效及安全性臨床研究》的研究結(jié)果。[1]
本次研究回顧性分析2011年1月至2012年12月確診為失代償期乙肝肝硬化患者的84例資料。根據(jù)治療方法分為移植組（34例，在藥物治療基礎(chǔ)上行自體外周血干細(xì)胞移植）和綜合藥物治療（50例，單純行CMT）組（50例）。
- 隨訪10年，移植組總生存率（OS）明顯高于CMT組。
- 移植組在治療早期4～12周時(shí)白蛋白（ALB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、吲哚菁綠15分鐘滯留時(shí)間（ICG R15）依次明顯改善，治療48周時(shí)聲輻射力脈沖（ARFI）指數(shù)和脾臟長(zhǎng)度明顯縮短。
- 與CMT組相比，移植組在隨后8年的隨訪中ALB和PT水平持續(xù)恢復(fù)并穩(wěn)定在正?；虻臀Ｋ?/strong>。
- 移植組10年肝細(xì)胞癌（HCC）患病率明顯低于CMT組。
- 此外，自體外周血干細(xì)胞移植顯著減少了腹水，并且在自體外周血干細(xì)胞移植期間未發(fā)生任何重大不良事件。
根據(jù)臨床證據(jù)，自體外周血干細(xì)胞移植是一種安全有效的失代償性乙型肝炎肝硬化治療方法，長(zhǎng)期預(yù)后良好，無重大不良事件。
2024年1月24日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院在國(guó)際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙型肝炎相關(guān)失代償性肝硬化的研究》的臨床成果。[2]
本項(xiàng)研究招募了24名受試者，分為3組，通過外周靜脈輸注人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）3次，進(jìn)行24周隨訪，包括檢測(cè)肝功能、凝血功能、一般狀況、免疫系統(tǒng)等，并記錄不良事件，隨后進(jìn)行1.5年生存隨訪。
- 低劑量組和高劑量組的血清白蛋白水平（Alb）在第29天和第57天顯著升高，并且在第85天所有3組均升高（圖1A）。但是在第169天，三組的Alb水平均下降。
- 凝血功能測(cè)試發(fā)現(xiàn)PTTA在第29天至第157天明顯改善，IL-8在整個(gè)隨訪過程中呈下降趨勢(shì)。
- 1、2級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率均超過70%，嚴(yán)重不良反應(yīng)僅發(fā)生3次。低、中、高劑量組6個(gè)月生存率分別為75%、75%、100%。劑量與療效的相互作用較弱。
綜上所述，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療與乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的失代償性肝硬化患者方面具有巨大潛力，但需要更大的樣本量，需要通過RCT試驗(yàn)來確定。
在我們的試驗(yàn)中，我們證明人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以在短時(shí)間內(nèi)改善肝功能，特別是對(duì)凝血功能的影響。它對(duì)于臨床應(yīng)用來說也足夠安全，嚴(yán)重不良事件和腫瘤發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)較低。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)幾乎沒有影響。它在某些方面改善了患者的全身狀況。
- 詳情請(qǐng)瀏覽：干細(xì)胞治療能否改善乙型肝炎肝硬化患者的癥狀？24例患者長(zhǎng)期隨訪告訴你答案
2024年6月，學(xué)術(shù)期刊《健康與醫(yī)學(xué)中的替代療法》上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細(xì)胞療法治療肝硬化的有效性和安全性：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析》的研究成果。[3]
共檢索了1209 篇文章，從中選擇了10項(xiàng)研究用于分析干細(xì)胞移植（SCT）與肝硬化臨床結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。
- 研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療相比，干細(xì)胞移植治療肝硬化患者1個(gè)月后MELD評(píng)分和INR降低，3個(gè)月時(shí)Child-Pug評(píng)分降低，3個(gè)月時(shí)血小板計(jì)數(shù)增加，1個(gè)月后ALB水平升高。
- 研究表明，干細(xì)胞移植治療可升高ALB水平，緩解MELD評(píng)分和INR，短期降低Chile-Pugh評(píng)分，增加血小板水平。它可能是肝硬化患者的潛在治療選擇。
2024年10月2日，黑龍江七臺(tái)河市人民醫(yī)院在期刊《Oncology Treatment Discovery》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性肝硬化腹水的臨床療效》的臨床研究案例。[4]
選取2022年5月至2024年4月間我院收治的肝硬化腹水（難治性）患者64例。
1.兩組總有效率的比較
觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。
2.兩組治療指標(biāo)比較
治療前，兩組臨床指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)月后觀察組臨床指標(biāo)低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。
3.兩組肝功能指標(biāo)的比較
治療前，兩組肝功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)月后，觀察組肝功能指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。
4.兩組腎功能指標(biāo)及尿量比較
治療前，兩組腎功能指標(biāo)及24小時(shí)尿量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療3個(gè)(P>0.05)月后，觀察組腎功能指標(biāo)低于對(duì)照組，24小時(shí)尿量高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。
綜上所述，觀察組總有效率高于參照組。治療后觀察組腹水深度等指標(biāo)優(yōu)于參照組，肝腎功能指標(biāo)優(yōu)于參照組，24h尿量多于參照組。
結(jié)論表示，自體BMSC移植治療肝硬化腹水(難治性)患者可提高臨床療效，加速腹水吸收，降低患者體質(zhì)量及腹圍值，保護(hù)肝腎功能，增加排尿量。
- 詳情請(qǐng)瀏覽：干細(xì)胞移植治療肝硬化患者，明顯改善臨床療效，保護(hù)肝腎功能！
2024年10月17日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院在期刊《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《改善間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化療效方法的研究進(jìn)展》的研究成果。[5]
本項(xiàng)研究篩選了2010年至2024年間發(fā)表的文獻(xiàn)，共納入36篇與間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化相關(guān)的研究進(jìn)行分析總結(jié)。
- 研究表明，優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)條件有助于有效維持細(xì)胞活力，并促進(jìn)其大規(guī)模增殖和分化。
- 此外，提高間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢效率可以增加其在肝臟中的定植，從而增強(qiáng)肝硬化的治療效果。
- 通過調(diào)控或誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)的外泌體產(chǎn)生，并提高間充質(zhì)干細(xì)胞分泌組中細(xì)胞因子的活性，有望更有效地改善肝硬化的病理進(jìn)程。
這些策略為MSCs在肝硬化治療中的應(yīng)用提供了新的研究方向和思路。
干細(xì)胞治療肝硬化的作用機(jī)制
- 分化再生為肝細(xì)胞：干細(xì)胞在進(jìn)入人體內(nèi)能夠通過歸巢效應(yīng)，遷徙到受損的肝組織周圍，并分化再生為新的肝細(xì)胞，替代原有損傷細(xì)胞，緩解肝臟損傷，幫助肝功能修復(fù)與再生。
- 分泌多種細(xì)胞因子：干細(xì)胞具有旁分泌多種細(xì)胞因子的作用，這些細(xì)胞生長(zhǎng)因子能夠在肝損傷的環(huán)境中相互影響，表現(xiàn)出抗炎癥反應(yīng)作用，從而促進(jìn)肝細(xì)胞再生。
- 抗纖維化：間充質(zhì)干細(xì)胞能夠通過高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，直接降解肝內(nèi)過量沉積的細(xì)胞外基質(zhì)，從而減輕肝纖維化。
- 免疫調(diào)節(jié)：干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)的功能，它能夠通過抑制免疫細(xì)胞來進(jìn)行肝臟內(nèi)部環(huán)境的微調(diào)節(jié)，可減輕炎癥反應(yīng)所帶來的肝臟組織損傷。
- 改善肝功能：干細(xì)胞治療可以減輕肝素的氨基轉(zhuǎn)移，明顯改善肝臟功能，如血清白蛋白、凝血酶原活性、膽堿酯酶和總膽紅素水平。
- 提高生存率：通過Landmark分析，在13個(gè)月至75個(gè)月的隨訪期間，臍帶干細(xì)胞治療組的總生存率明顯高于普通治療組。
結(jié)論
2024年是干細(xì)胞治療肝硬化領(lǐng)域充滿希望的一年，多項(xiàng)關(guān)鍵性研究和臨床試驗(yàn)的推進(jìn)為肝硬化患者帶來了新的治療希望。隨著技術(shù)的不斷成熟和標(biāo)準(zhǔn)流程的建立，干細(xì)胞療法有望在未來成為肝硬化治療的主流方法之一。我們期待著更多創(chuàng)新性的研究成果，為肝病患者帶來更高效、更個(gè)性化的治療選擇。
參考資料：
[1]Zhang X, Zheng D, He L, Li W, Zhou W, Pang Z, Huang J, Deng Q. A Clinic Study on Long-term Efficacy and Safety of Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation in Patients with Decompensated Hepatitis B Cirrhosis. Altern Ther Health Med. 2024 Jan;30(1):160-166. PMID: 37773668.
[2]Xian Qin, Jing Chen, Li Du et al. The research of human umbilical cord mesenchymal stem cells therapy in decompensated liver cirrhosis associated with hepatitis virus B: a long-term follow up analysis of a single-center, on-limits and stepped research., 24 January 2024, PREPRINT (Version 1) available at Research Square
[3]Zhang X, Zheng D, He L, Li W, Zhou W, Pang Z, Deng Q. Effectiveness and Safety of Stem Cell Therapy in Liver Cirrhosis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Altern Ther Health Med. 2024 Jun;30(6):246-253. PMID: 37944965.
[4]Clinical Efficacy of Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation for the
Treatment of Patients with Refractory Cirrhotic Ascites Lianqing Li, Haibo Chen*, Hongfei Zhao, Jiping Zhu, Shaofeng Li Qitaihe People’s Hospital, Qitaihe 154600, Heilongjiang Province, China Oncology Treatment Discovery, 2024, Volume 2, Issue 3[5]熊芷玉,江應(yīng)安.改善間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化療效方法的研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2024,33(10):1401-1404.
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