引言：急性腎損傷 (AKI) 是一種常見且嚴重的臨床問題，與高死亡率、長住院時間和高醫(yī)療資源消耗有關。大約四分之一的AKI幸存者會發(fā)展為慢性腎病。

間充質干細胞 (MSC) 是具有抗細胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和促血管生成特性的多能干細胞。因此，間充質干細胞被認為是治療急性腎損傷的潛在新療法。已經(jīng)進行了多項臨床試驗，但結果不一致。該試驗調(diào)查了間充質干細胞治療急性腎損傷后是否可以改善腎臟恢復和死亡率。

方法和分析：100名患有嚴重AKI的受試者將參加這項患者設盲、隨機、安慰劑對照、平行設計的臨床試驗。參與者將被隨機分配在第0天和第7天接受兩劑MSC或安慰劑（鹽水）。將使用市售的ELISA試劑盒測量腎損傷和修復的尿液生物標志物。主要結果指標是輸注MSC后前28天內(nèi)腎功能水平的變化。

倫理與傳播：該研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準。研究結果將通過公共和科學渠道傳播。

試用注冊號：NCT04194671。

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間充質干細胞移植治療急性腎損傷的療效：隨機對照試驗方案

急性腎損傷（AKI）是一個全球性的公共衛(wèi)生問題，其特點是腎功能突然喪失，對發(fā)病率和死亡率有重要影響。較高的血清肌酐與AKI患者死亡風險增加相關。重度AKI患者，即在48小時內(nèi)基線肌酐翻倍或尿量低于0.5mL/kg/小時超過12小時的患者，比輕度AKI患者更容易死亡。

致病因素：急性腎損傷有多種因素，例如手術、缺氧、藥物、敗血癥、炎癥、機械創(chuàng)傷、基于導管的干預、血流動力學不穩(wěn)定和移植后程序，都可能導致AKI。AKI主要由缺血再灌注損傷（IRI）、感染和藥物引起，AKI可能發(fā)展為慢性腎病（CKD）甚至終末期腎病。大約25%的AKI幸存者會發(fā)展為CKD。AKI治療（包括對癥治療和支持治療）的效果仍然不足。因此，制定有效的治療策略來治療嚴重的AKI非常重要。

急性腎損傷的發(fā)病機制：包括急性腎小管損傷、活性氧 (ROS) 生成、炎癥反應激活、腎小管上皮細胞凋亡、炎性細胞浸潤和促炎細胞因子的廣泛釋放。因此，降低免疫反應和改善腎組織損傷是AKI的一種潛在治療方法。

間充質干細胞 (MSCs) 已用于許多人類疾病的基于細胞的治療。間充質干細胞的治療作用是由于旁分泌作用。已提出間充質干細胞具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、抗凋亡和修復特性。MSC在動物模型中顯著減弱急性IRI。因此，MSCs用于AKI治療的臨床應用前景廣闊。

注冊號碼	地位	研究題目	干預措施	國家
NCT01275612	取消	順鉑誘導的實體器官癌患者急性腎功能衰竭中的間充質干細胞	MSC輸液	意大利
NCT00733876	完全的	心臟手術后急性腎損傷的同種異體多能基質細胞治療	多能基質細胞	美國
NCT01602328	終止	一項評估ac607治療心臟手術受試者腎損傷的安全性和有效性的研究	AC607	美國
NCT03015623	主動，不招人	接受持續(xù)性腎臟替代治療的急性腎損傷受試者的細胞療法研究	SBI-101	美國
NCT04194671	尚未招聘	間充質干細胞治療重癥急性腎損傷的臨床試驗	間充質干細胞	中國
NCT04445220	招聘中	接受腎臟替代治療的 COVID-19 急性腎損傷受試者的細胞治療研究	SBI-101	美國

• AC607，一種異體MSCs產(chǎn)品；AKI，急性腎損傷；MSC，間充質干細胞；SBI-101，一種體外基質細胞療法。

已經(jīng)進行了幾項臨床研究（表1）。間充質干細胞治療心臟手術后AKI的臨床試驗結果表明，間充質干細胞治療可以防止心臟手術后腎功能的惡化，減少住院時間和再入院的需要，并改善腎功能的長期結果。

然而，另一項臨床試驗表明，心臟手術后輸注同種異體MSC不會縮短腎功能恢復的時間。鑒于尚不清楚MS間充質干細胞是否可以改善急性腎損傷患者的腎功能，并且由于嚴重急性腎損傷的死亡率很高，這些結果促使我們設計了一項隨機臨床試驗 (RCT) 來測試間充質干細胞治療的安全性和有效性急性腎損傷。

間充質干細胞移植治療急性腎損傷的療效：隨機對照試驗方案

方法與分析

我們在嚴重AKI患者中設計了一項患者盲法、隨機、平行安慰劑對照臨床試驗；我們將在第0天和第7天隨機分配患者接受1×10⁶個細胞/kg劑量的MSCs或安慰劑。每人的細胞總數(shù)不超過1×10⁸個。這項單中心研究將在中國北京中國人民解放軍腎病研究所中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心腎內(nèi)科進行。該研究的概述如圖1所示。

任何可能影響患者安全性或有效性結果的研究設計或樣本量的方法學變化，將在實施前由倫理委員會進行驗證。

研究參與者

符合以下標準的參與者將被納入：

• (1) 嚴重AKI，定義為48小時內(nèi)血清肌酐水平比基線肌酐水平增加兩倍以上和/或尿量持續(xù)<0.5mL/kg/小時超過12小時; 將納入前3個月的最低血清肌酐值作為基線值。如果數(shù)據(jù)不可用，血清肌酐基線值是使用腎病飲食改良研究 (MDRD) 方程估計的，假設估計的腎小球濾過率 (eGFR) 為75mL/min*1.73m2; 
• (2) 年齡在18歲至65歲之間；
• (3) 愿意給予書面知情同意或有法律上可接受的代表愿意提供同意和
• (4) 遵守程序和研究訪問時間表的能力，包括出院后的隨訪。

研究成果

主要結果是接受MSC/安慰劑治療后28天內(nèi)兩組（MSC治療組與安慰劑對照組）腎功能（肌酐）的差異。這些實驗室測量結果在中國解放軍總醫(yī)院中心臨床化學實驗室進行了分析。

次要終點如下：

• 接受MSC/安慰劑治療后28天內(nèi)的總生存期。
• 接受MSC/安慰劑治療后3個月內(nèi)的總生存期。
• 接受MSC/安慰劑治療后3個月內(nèi)依賴 RRT。
• 接受MSC/安慰劑治療后3個月內(nèi)腎臟完全恢復（完全恢復是指存活，免RRT且血清肌酐（SCR）下降至不超過基線水平的1.5倍?；€肌酐定義為最低血清肌酐納入前3個月的值；如果數(shù)據(jù)不可用，則使用MDRD方程估計血清肌酐基線值，假設eGFR為75 mL/min*1.73m2）。
• 接受MSC治療后3個月內(nèi)部分腎功能恢復（部分恢復是指存活，無RRT且SCR高于基線肌酐水平1.5倍）。
• 幸存者和接受MSC治療后3個月內(nèi)死亡的患者的ICU和住院時間。
• 接受MSC治療后3個月內(nèi)的不良事件。

討論：嚴重AKI與患者的高死亡率相關。間充質干細胞療法在臨床前和臨床研究中都顯示出最有吸引力的結果。

目前，在ClinicalTrials.gov注冊的間充質干細胞治療急性腎損傷的臨床試驗僅有3項。其中兩篇已經(jīng)完成，一篇正在招募科目。由于兩項試驗的結論相反，證據(jù)稀缺，這些不一致的結論還需要更多的臨床試驗來驗證。我們的研究旨在確定臍帶間充質干細胞對嚴重急性腎損傷的影響。

試用狀態(tài)：患者招募于2021年12月31日開始，并將于2022年12月31日完成。

參考資料：

Yang Y, Gao J, Wang S, et al.Efficacy of umbilical cord mesenchymal stem cell transfusion for the treatment of severe AKI: a protocol for a randomised controlled trial.BMJ Open 2022;12:e047622. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047622

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