自體CD34⁺細(xì)胞是是一種干細(xì)胞，更具體地說，它們是造血干細(xì)胞（HSCs）和造血祖細(xì)胞（HPCs）的一個(gè)標(biāo)志。這些細(xì)胞表達(dá)一種稱為CD34的糖蛋白，該蛋白位于細(xì)胞表面，并且在多種類型的非造血細(xì)胞上也可以找到。

近日，日本細(xì)胞治療與再生醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合湘南鐮倉綜合醫(yī)院在國際期刊《世界干細(xì)胞雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體CD34⁺細(xì)胞療法改善慢性進(jìn)行性腎病腎功能的初步證據(jù)》的臨床研究成果。

研究結(jié)果表明，反復(fù)將外周血自體CD34⁺細(xì)胞移植到腎動(dòng)脈是安全、可行的。在干細(xì)胞治療后，4名患者中有3名的eGFR斜率有所改善，eGFR的月斜率從-1.36±1.1變?yōu)?0.22±0.71mL/分鐘/1.73m² /月。此外，腎內(nèi)阻力指數(shù)和剪切波速度在細(xì)胞治療后也顯著改善。

什么是慢性腎病？

慢性腎病 (CKD) 是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率不斷上升的主要臨床問題。2016年，全球約7.5億人患有CKD，造成了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。在日本，超過13%的人口患有CKD（每八人中就有一人或以上），每年約有4萬名終末期腎病(ESRD) 患者新接受腎臟替代治療。

但是CKD可導(dǎo)致心血管并發(fā)癥和/或?qū)ξ⑸锏恼Ｃ庖叻磻?yīng)紊亂，從而影響患者預(yù)后。人們已做出努力來改善CKD患者的臨床治療。然而，對這種疾病的有效療法有限。此外，尚未制定出抑制慢性腎病進(jìn)展為終末期腎病的策略。

近期多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，體細(xì)胞干細(xì)胞（如造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞）對慢性腎臟病（CKD）有積極作用，系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示細(xì)胞療法可延緩動(dòng)物模型中CKD的發(fā)病及進(jìn)展。

目前已發(fā)表9項(xiàng)關(guān)于細(xì)胞療法治療CKD的臨床試驗(yàn)，其對安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估。其中，七項(xiàng)研究聚焦骨髓或脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，一項(xiàng)用腎活檢獲取的腎臟自體祖細(xì)胞系產(chǎn)品，還有一項(xiàng)采用自體粒細(xì)胞集落刺激因子動(dòng)員的外周血衍生的CD34⁺細(xì)胞。安全性評(píng)估結(jié)果顯示可接受。

盡管近期臨床試驗(yàn)嘗試證明細(xì)胞療法對人類CKD的療效，但目前療效尚存爭議，尚未能就其在延緩或改善CKD患者腎功能方面得出確切結(jié)論。

CKD是一種可導(dǎo)致終末期腎病的進(jìn)行性疾病。因此，單劑量細(xì)胞可能不足以治療。給藥途徑和細(xì)胞類型也可能是評(píng)估 CKD細(xì)胞療法療效的重要決定因素。我們最近報(bào)道了重復(fù)給藥人培養(yǎng)的CD34⁺細(xì)胞對小鼠腺嘌呤誘發(fā)的腎損傷的療效。這次在這項(xiàng)探索性臨床試驗(yàn)中，我們評(píng)估了G-SCF動(dòng)員的自體多次給藥外周血來源的CD34⁺細(xì)胞對進(jìn)行性CKD患者的安全性和有效性。

自體多次細(xì)胞注射對慢性腎病患者腎臟健康狀況的改善效果

本研究旨在前瞻性評(píng)估自體外周血G-CSF動(dòng)員CD34⁺細(xì)胞在進(jìn)展性CKD患者中的安全性、可行性和有效性。研究方案符合赫爾辛基宣言，經(jīng)II類再生醫(yī)學(xué)特別委員會(huì)批準(zhǔn)，并經(jīng)日本厚生勞動(dòng)省認(rèn)證（SKRM-2-020）。本研究在官方臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站（jRCTb030210237）注冊。

方法：研究開始時(shí)估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）為15.0～28.0 mL/min/1.73m²，粒細(xì)胞集落刺激因子治療5d后收獲單核細(xì)胞，磁性收集CD34⁺細(xì)胞，于0、3個(gè)月時(shí)2次經(jīng)雙側(cè)腎動(dòng)脈直接注射CD34⁺細(xì)胞，并進(jìn)行6個(gè)月的安全性和有效性評(píng)估。

結(jié)果

我們篩選了100余名在我院腎病專科接受治療的慢性腎病G3b和G4期門診患者，其中10名患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。1名患者因晚期增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變被排除，5名患者因缺乏病理診斷被排除。

最終，4名符合所有納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)行性慢性腎病患者于2022年3月至2023年4月期間納入本研究，并于2023年9月底前完成研究。

療效評(píng)估

• 腎小球?yàn)V過率（eGFR）的變化如圖1所示。3例患者（病例2、3、4）在接受第1次細(xì)胞治療后，eGFR斜率的每月下降呈增加趨勢。病例1的eGFR斜率的每月下降在接受第1次細(xì)胞治療后略有改善，但并未轉(zhuǎn)為正趨勢。
• 從數(shù)值上看，整體上eGFR的變化從治療前的每月eGFR變化從-1.36±1.1（治療前）改善至+0.22±0.71（第1次細(xì)胞治療6個(gè)月后）mL/分鐘/1.73m²/月（見圖2）。
• 值得注意的是，在這4位患者中，有3位患者的delta eGFR由負(fù)轉(zhuǎn)正，且在第二次細(xì)胞治療后的3個(gè)月內(nèi)，這種改善趨勢得以維持。

腎內(nèi)RI值是指腎內(nèi)阻力指數(shù)。

SWV代表的是“剪切波速度”（Shear Wave Velocity），這是一種通過超聲彈性成像技術(shù)來量化組織硬度的方法。

• 腎內(nèi)RI值如圖3A所示。腎臟的血管阻力指示微循環(huán)。RI從治療前（中位數(shù) 0.69，IQR 0.62-0.79）到細(xì)胞治療后6個(gè)月（中位數(shù) 0.63，IQR 0.60-0.68）顯著改善。
• SWV從治療前（中位數(shù)1.55，IQR 0.87-2.07）m/秒顯著增加到細(xì)胞治療后6個(gè)月（中位數(shù) 1.90，IQR 1.19-2.65）m/秒（圖3B）。
• 從治療前到細(xì)胞治療后6個(gè)月，尿液NGAL/Cr比值和尿蛋白/Cr比值未出現(xiàn)任何顯著變化。
• 研究期間無死亡病例。研究期間也未觀察到不良腎臟事件，包括sCr水平加倍、誘導(dǎo)腎臟替代療法以及第一次細(xì)胞治療后24周eGFR下降≥30% 。

安全性評(píng)估

在臨床試驗(yàn)期間，兩名接受G-CSF治療的患者經(jīng)歷了不同的不良反應(yīng)?；颊?在接受G-CSF給藥時(shí)經(jīng)歷了左髖關(guān)節(jié)和股骨疼痛，需服用對乙酰氨基酚緩解，一周后癥狀幾乎完全消失?；颊?則在首次細(xì)胞治療后出現(xiàn)短暫發(fā)熱（≥38°C），持續(xù)數(shù)天但無其他病癥，自行緩解；第二次治療后再次出現(xiàn)類似情況，同樣無需干預(yù)自行恢復(fù)。

所有記錄的不良事件均為輕度至中度，且所有患者均已完全康復(fù)，未見后續(xù)并發(fā)癥。在整個(gè)研究過程中及隨后長達(dá)15個(gè)月的隨訪期內(nèi)，均未觀察到嚴(yán)重不良事件（CTCAE 3-5級(jí)）或新的不良事件發(fā)生。（見圖4）

討論

一、主要發(fā)現(xiàn)與療效

1. 腎功能改善情況
   在這項(xiàng)探索性研究中，對患有進(jìn)行性 CKD 的患者重復(fù)向腎動(dòng)脈注射自體CD34⁺細(xì)胞，4名患者里有3名在首次細(xì)胞療法后，eGFR斜率由負(fù)轉(zhuǎn)正，且首次治療改善的eGFR在第二次治療后基本得以維持，表明該療法不僅能延緩eGFR進(jìn)行性下降，還可改善部分晚期CKD患者腎功能，可能是改善此類患者腎功能的有效策略。
2. 與其他研究對比
   回顧已有9項(xiàng)評(píng)估細(xì)胞療法對CKD患者腎功能療效的臨床試驗(yàn)，本研究與之存在差異，如在細(xì)胞來源、給藥劑量、治療前 eGFR 水平及斜率等方面不同。其他研究有的采用單次注射不同來源細(xì)胞，有的雖證明一定有效性但無法證明對延緩腎功能衰退的影響等，而本研究通過兩次給藥（間隔三個(gè)月）取得了相應(yīng)效果。

二、評(píng)估方法創(chuàng)新

此前報(bào)道腎小管周圍毛細(xì)血管（PTC）完整性對維持或改善腎功能重要，本研究使用非侵入性方法（如通過超聲估計(jì)RI和SWV）評(píng)估腎循環(huán)狀態(tài)，據(jù)了解是首個(gè)用此方法評(píng)估腎臟再生療法功效的研究。RI可用于評(píng)估移植腎急性排斥等情況，SWV與腎功能不全進(jìn)展成反比，本研究中細(xì)胞治療后腎臟SWV顯著增加，同時(shí)eGFR和RI改善，意味著腎內(nèi)灌注得到改善。

三、對其他指標(biāo)及安全性影響

1. 其他指標(biāo)變化
   細(xì)胞治療后，尿蛋白/gCr、NGAL/gCr 及尿血檢查結(jié)果無明顯改善，不同患者因初始病情差異對細(xì)胞治療反應(yīng)不同，如病例1病情活動(dòng)性高，治療未能有效改善其相關(guān)指標(biāo)，而病例 3 反應(yīng)良好，提示細(xì)胞治療時(shí)患者殘留腎功能和疾病活動(dòng)水平會(huì)影響療效。
2. 安全性情況
   CD34⁺細(xì)胞腎動(dòng)脈內(nèi)注射安全性良好，4名患者8次治療未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，僅患者2出現(xiàn)短暫性G-CSF相關(guān)骨痛、病例3出現(xiàn)短暫性發(fā)熱，這些癥狀均自行緩解，整體治療過程較安全。

結(jié)論

綜上所述，本臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，G-CSF動(dòng)員的外周血自體CD34⁺細(xì)胞移植是一種安全、可行且可能有效的治療進(jìn)展性慢性腎病患者的策略。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并探索最佳的治療策略。

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參考資料：

Ohtake T, Sato T, Tsukiyama T, Muraoka S, Mitomo A, Maruyama H, Yamano M, Mochida Y, Ishioka K, Oka M, Moriya H, Hidaka S, Masuda H, Asahara T, Kobayashi S. Preliminary evidence of renal function improvement in chronic progressive kidney disease using autologous CD34⁺ cell therapy: A clinical trial. World J Stem Cells 2024; 16(12): 1012-1021 [PMID: 39734483 DOI: 10.4252/wjsc.v16.i12.1012]

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