目前全球有約4.6億糖尿病患者，每年有420萬人死于糖尿病，我國有近1.3億糖尿病患者。在1糖尿病中，胰島β細(xì)胞遭到機(jī)體免疫系統(tǒng)無情地破壞，部分或完全失去了分泌胰島素的功能，造成體內(nèi)胰島素絕對(duì)缺乏，引起了血糖水平持續(xù)升高，于是糖尿病出現(xiàn)了。胰島移植可以使患者完全脫離胰島素注射，實(shí)現(xiàn)疾病治愈，是未來糖尿病治療的理想途徑。

胰島移植，雖可以改善患者的胰島素不足問題，但是供源不足，臨床上無法大規(guī)模開展。人多能干細(xì)胞具有自我更新和定向分化為功能性細(xì)胞的潛能，利用人多能干細(xì)胞來源的功能細(xì)胞有望用于多種重大疾病治療。

《自然》子刊：鄧宏魁團(tuán)隊(duì)建立全新胰島移植策略，解決干細(xì)胞治療糖尿病的關(guān)鍵難題

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基礎(chǔ)知識(shí)介紹

干細(xì)胞治療1型糖尿病，需要解決三個(gè)關(guān)鍵的問題：

• 如何獲得人多能干細(xì)胞，
• 如何將人多能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為胰島細(xì)胞，
• 如何將胰島細(xì)胞移植到體內(nèi)。

胰島細(xì)胞來源策略

2022年，鄧宏魁研究組建立了一種安全、簡單、易于調(diào)控和標(biāo)準(zhǔn)化的人多能干細(xì)胞制備技術(shù)，即化學(xué)重編程技術(shù)，完全使用小分子誘導(dǎo)人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞（hCiPSC）。鄧宏魁研究組進(jìn)一步將hCiPSC定向誘導(dǎo)分化的胰島細(xì)胞（hCiPSC-islets），并在非人靈長類動(dòng)物模型中展示了hCiPSC-islets應(yīng)用于1型糖尿病治療的安全性和有效性。

在解決了人多能干細(xì)胞來源和定向分化兩個(gè)難題后，關(guān)鍵瓶頸是如何高效的將多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞移植回體內(nèi)、長期發(fā)揮功能。

胰島細(xì)胞移植策略

臨床常用的胰島細(xì)胞移植策略是肝門靜脈移植，移植后胰島長期定植于肝臟內(nèi)。2000年，加拿大阿爾伯塔大學(xué)Shapiro團(tuán)隊(duì)建立埃德蒙頓方案（Edmonton protocol），使接受胰島移植的1型糖尿病患者，完全脫離外源胰島素注射，血糖恢復(fù)至正常水平，實(shí)現(xiàn)了疾病的治愈。然而，肝臟門靜脈內(nèi)移植也有不足，存在較高的出血和凝血風(fēng)險(xiǎn)；并且，胰島移植早期會(huì)發(fā)生瞬時(shí)血液介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)（IBMIR），導(dǎo)致胰島細(xì)胞大量死亡。同時(shí)，移植后的胰島彌散分布于肝臟中，難以追蹤觀察，且不能被移除。胰島移植，迫切需要一種更理想的移植方案。

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全新胰島移植策略

2023年1月9日，北京大學(xué)鄧宏魁研究組、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院彭小忠研究組合作，在Nature Metabolism期刊發(fā)表一項(xiàng)題為：Implantation underneath the abdominal anterior rectus sheath enables effective and functional engraftment of stem cell-derived islets 的研究論文。

本項(xiàng)研究：開發(fā)了一個(gè)全新的胰島移植策略，有效支持人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞在體內(nèi)存活、功能成熟以及功能長期維持。相較于傳統(tǒng)的胰島移植策略，該方案創(chuàng)傷小、操作簡便、移植物易于長期追蹤觀察；更重要的是，多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞使用該方案移植到體內(nèi)，細(xì)胞功能顯著優(yōu)于臨床常用的移植方案。

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研究思路和內(nèi)容

本研究中，研究者建立了全新的移植策略：腹直肌前鞘下移植。相較于門靜脈內(nèi)移植，腹直肌前鞘下移植優(yōu)勢(shì)明顯。首先，手術(shù)方案安全、易行，在B超引導(dǎo)下即可完成移植，移植過程無出血和凝血風(fēng)險(xiǎn)。其次，移植物被局限在腹直肌前鞘下的特定的空間，通過影像學(xué)手段可以對(duì)移植物進(jìn)行監(jiān)測和控制。

相較于其它腹腔外移植方案（皮下移植和肌肉內(nèi)移植），腹直肌鞘下移植能夠有效支持人多能干細(xì)胞（hCiPSC）分化胰島細(xì)胞的早期細(xì)胞存活和長期功能維持。

研究者將hCiPSC-islets輸注到糖尿病模型猴腹直肌前鞘下，所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了顯著改善。

從移植后第6周開始，空腹血糖、餐前血糖以及餐后2小時(shí)血糖下降至10mM以下。移植后12周，糖化血紅蛋白（HbA1c）平均下降44%，到達(dá)健康猴水平；同時(shí)，外源胰島素輸注量下降43%。

研究人員證實(shí)，hCiPSC-islets移植后，內(nèi)源胰島素分泌水平大幅提升，且能夠響應(yīng)血糖濃度變化；與肝臟門靜脈移植相比，新移植方案胰島素標(biāo)志物（C肽）分泌水平提升5倍以上，其中一只糖尿病猴C肽分泌水平達(dá)到了健康人的水平。

結(jié)果表明，未來，在人多能干細(xì)胞分化胰島細(xì)胞臨床移植中，接受腹直肌鞘下移植有望使糖尿病患者可能完全脫離胰島素注射，實(shí)現(xiàn)1型糖尿病的治愈。

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文末小結(jié)

綜上所述，腹直肌前鞘下移植，是一種適于人多能干細(xì)胞分化胰島的移植的全新移植策略。其操作方法簡單，移植相關(guān)不良反應(yīng)少，移植后多能干細(xì)胞分化胰島細(xì)胞高效存活、在體內(nèi)逐漸獲得成熟功能并長期穩(wěn)定地維持其生理功能。腹直肌鞘下移植，成為未來人多能干細(xì)胞用于臨床糖尿病治療理想的移植策略。這個(gè)移植策略也可能被廣泛用于其它多種類型的細(xì)胞的移植。

同期Nature Metabolism“研究簡報(bào)（Research briefing）”對(duì)研究成果進(jìn)行了評(píng)價(jià)：這項(xiàng)研究成果令人興奮。首先，該研究為胰島細(xì)胞移植提供了一個(gè)全新的部位，此部位便于移植且細(xì)胞容量大。其次，移植的胰島細(xì)胞在該部位存活和功能很好。此外，從臨床轉(zhuǎn)化的角度來看，研究在非人類靈長類模型上實(shí)施，意義重大。

論文審稿專家之一，糖尿病研究領(lǐng)域的國際著名專家 Gordon Weir 教授對(duì)本項(xiàng)研究予以高度評(píng)價(jià)：研究有力地證明了腹直肌前鞘下作為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化的胰島細(xì)胞的移植場所的潛在價(jià)值。這個(gè)移植位點(diǎn)可能擴(kuò)展應(yīng)用到任何來源的細(xì)胞移植。在該部位的移植組織的存活率和功能令人印象深刻。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00713-7

北京大學(xué)鄧宏魁教授、杜媛媛博士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院彭小忠教授為論文共同通訊作者。梁振博士、孫東博士和魯帥堯博士為本論文的共同第一作者。婁晉寧教授，桂林大學(xué)附屬醫(yī)院眭維國教授、羅志峰教授，天津市第一中心醫(yī)院沈中陽教授、王樹森教授，對(duì)本文作出重要貢獻(xiàn)。這項(xiàng)研究得到了國家自然科學(xué)基金、生命科學(xué)聯(lián)合中心和浙江省“領(lǐng)雁”計(jì)劃的支持。

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