導(dǎo)讀：近年來，干細(xì)胞治療肝衰竭展現(xiàn)出新曙光。研究表明，干細(xì)胞可分化為肝細(xì)胞，修復(fù)受損肝臟，顯著改善肝功能。臨床數(shù)據(jù)顯示，該療法有效提升了患者生存率與生活質(zhì)量。盡管處于初期階段，干細(xì)胞治療已為肝衰竭治療帶來革命性進(jìn)展，未來有望成為主流療法之一。

肝衰竭，也稱為急性肝衰竭或肝功能衰竭，是一種嚴(yán)重的肝臟疾病，表現(xiàn)為肝臟功能急劇惡化，通常在幾天到幾周內(nèi)發(fā)生。這種狀況會(huì)導(dǎo)致肝臟無法執(zhí)行其基本功能，包括代謝毒素、產(chǎn)生膽汁消化食物中的脂肪、儲(chǔ)存能量、合成蛋白質(zhì)以及調(diào)節(jié)血液中的荷爾蒙和藥物水平等。

• 詳情請(qǐng)瀏覽：肝衰竭的體征和癥狀是什么？及其治療方法

目前肝衰竭的傳統(tǒng)干預(yù)手段主要是藥物干預(yù)、人工肝及肝移植等。但這些傳統(tǒng)療法甚至一些新療法和新技術(shù)都存在這樣或那樣的局限性。肝移植是公認(rèn)的治療肝衰竭最為有效的方法，但供體緊缺、移植后免疫排斥及高額費(fèi)用限制其廣泛應(yīng)用；人工肝只能暫時(shí)性替代肝臟功能。

因此，尋找更高效、更安全的新療法成為醫(yī)學(xué)界持續(xù)努力的方向。

干細(xì)胞治療肝衰竭：2020-2024年臨床研究進(jìn)展回顧

近年來，隨著對(duì)干細(xì)胞的深入研究，為肝衰竭的治療提供了新思路。干細(xì)胞具有強(qiáng)大分化潛能、自我更新能力、免疫調(diào)節(jié)作用及靶向治療功能，能夠促進(jìn)肝臟細(xì)胞的修復(fù)和再生，是治療肝衰竭比較理想的選擇，具有巨大的發(fā)展和應(yīng)用前景，為廣大肝衰竭患者帶來了希望。

2020年干細(xì)胞治療肝衰竭患者的臨床研究

2020年5月5日，青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院在期刊《實(shí)用肝臟病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘自體骨髓干細(xì)胞移植治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者療效’的初步臨床研究案例。^【1】

本次研究納入2017年5月～2018年12月在我院肝腎內(nèi)科就診的94例慢加急性乙型肝炎肝衰竭(HBV-ACLF)患者，被隨機(jī)分為對(duì)照組47例和觀察組47例，在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上分別給予血漿透析濾過(PDF)和PDF聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈自體骨髓干細(xì)胞移植治療。

研究發(fā)現(xiàn)：

• 治療至24周及48周，觀察組生存率（72.3%，53.2%）顯著超越對(duì)照組（48.9%，31.9%）。
• 24周末，觀察組ALB（35.8±3.9g/L）高于對(duì)照組（32.3±3.5g/L）。
• 觀察組24周與48周，ECOG≥2級(jí)發(fā)生率（26.5%，12.0%）顯著低于對(duì)照組（56.5%，40.0%）。
• 48周時(shí)，觀察組MELD（9.7±1.3分）顯著低于對(duì)照組（11.4±1.5分）。

結(jié)論：采取PDF聯(lián)合自體骨髓干細(xì)胞移植治療HBV-ACLF患者可顯著促進(jìn)蛋白合成，降低病死率，提高ECOG評(píng)分。 

2020年7月10日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)乙肝相關(guān)肝衰竭和肝硬化長(zhǎng)期治療的增強(qiáng)治療效果’的臨床研究案例。^【2】

本研究共納入符合肝衰竭標(biāo)準(zhǔn)者64例。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯著降低了肝衰竭與肝硬化組的ALT、AST、TBIL，僅肝衰竭組PTA、MELD評(píng)分改善。4周后，延長(zhǎng)療程的肝衰竭患者TBIL降幅更顯著。4周標(biāo)準(zhǔn)療程后，肝衰竭患者的TBIL中位與累計(jì)降幅超越肝硬化患者。長(zhǎng)期臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，兩組在多數(shù)指標(biāo)上無顯著差異。

2021年干細(xì)胞治療肝衰竭患者的臨床研究

2021年3月，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院在國際期刊《國際外科雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝衰竭患者的療效和安全性’的薈萃分析。^【3】

總共納入了2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 和4項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)告的446名患者。

研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)支持治療 (TST) 相比，間充質(zhì)干細(xì)胞移植 (MSCT) 治療后2、4、12、24周MELD評(píng)分下降更快，1、4、24周ALT改善幅度更大，4、12周ALB顯著升高，12、24周PTA顯著升高，4周PT變化較大，4周TBIL顯著下降。12周時(shí)兩組累積生存率有顯著差異。MSCT治療后未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥及HCC。

2021年8月4日，巴西阿雷格里港阿雷格里港醫(yī)院牽頭在《加拿大胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在2級(jí)和3級(jí)急性慢性肝衰竭中的應(yīng)用’的I-II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。^【4】

招募了9名患者，平均Child–Pugh (CP) 為12.3、MELD為38.4和CLIF-C評(píng)分為50.7。丙型肝炎和酒精是主要病因。研究表明，完成整個(gè)MSC方案的患者在CP（C-14至B-9）、MELD（32至22）和ACLF（3級(jí)至0級(jí)）方面均有顯著改善。

結(jié)論：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對(duì)于ACLF2級(jí)和3級(jí)患者是安全可行的。

2022年干細(xì)胞治療肝衰竭患者的臨床研究

2022年8月25日，位于湖南長(zhǎng)沙的人類干細(xì)胞國家工程研究中心25日發(fā)布消息稱，“利用人胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化的肝細(xì)胞治療急性/慢加急性肝衰竭的安全性臨床研究”項(xiàng)目治療的首位患者，目前生存狀況良好，細(xì)胞治療被證明安全有效。這是全世界第一例得到人胚胎干細(xì)胞來源肝細(xì)胞治療的肝衰竭病人。^【5】

患者有著長(zhǎng)達(dá)16年的乙肝病史。2018年開始服用抗病毒藥物，在2021年底自認(rèn)為病情好轉(zhuǎn)后擅自停藥。

2022年4月，陳先生開始出現(xiàn)乏力、腹脹、食欲不振、全身皮膚及眼球黃染等癥狀，被診斷為“慢加急性肝衰竭”，并合并“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，病情非常危重。5月，由于病情急劇惡化，他連續(xù)進(jìn)行了三次人工肝血漿置換治療，但效果不佳。

治療后，總膽紅素值從最高的592.2umol/L下降到143.4umol/L。凝血功能從嚴(yán)重受損時(shí)的PTA低至35.2%、INR值高達(dá)2.03，恢復(fù)到PTA56.9%、INR1.36。終末期肝病指數(shù)MELD評(píng)分和肝硬化指數(shù)Child-Pugh評(píng)分等指標(biāo)也顯著改善。

在接受干細(xì)胞治療一個(gè)多月后，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)良好，無不良反應(yīng)，順利出院。

2023年干細(xì)胞治療肝衰竭患者的臨床研究

2023年5月3日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院聯(lián)合中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘血小板與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭及肝硬化臨床療效關(guān)系’的初步臨床研究。^【6】

本研究共納入64例慢加急性肝衰竭（ACLF）患者。

研究發(fā)現(xiàn)，與短程UCMSC治療組（≤4次）相比，長(zhǎng)程UCMSC治療組（>4次）ACLF患者整體呈升高趨勢(shì)。ACLF組并無年齡差異，每個(gè)年齡段血小板水平都是上升狀態(tài)。

ACLF患者輸注UCMSC后，累計(jì)TBIL降幅和中位數(shù)均明顯大于相同血小板水平的肝硬化患者。

2023年8月1日，四川自貢市第一人民醫(yī)院在行業(yè)期刊《當(dāng)代干細(xì)胞研究》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療乙肝病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭’的薈萃分析。^【7】

本次研究納入了4項(xiàng)研究。與對(duì)照治療相比，異體MSC治療可使慢加急性肝衰竭患者的累積生存率更高。臍帶來源MSC (UC-MSC) 組的生存率高于對(duì)照組。多次間隔外周靜脈注射MSC組的生存率高于對(duì)照組。

結(jié)論： 研究表明，MSC移植可通過改善肝功能顯著提高存活率，且不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重不良事件。通過外周靜脈采集用于同種異體輸注的UC-MSC似乎可為患者提供更優(yōu)質(zhì)的治療。

2023年9月23日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院牽頭在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘近十年臨床注射骨髓和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞逆轉(zhuǎn)肝硬化或挽救慢加急性肝衰竭患者’的薈萃分析。^【8】

此項(xiàng)薈萃分析最終納入了13項(xiàng)研究，共854名患者。

結(jié)果顯示，MSC治療對(duì)比常規(guī)療法，全面提升肝參數(shù)，尤其增強(qiáng)慢加急性肝衰竭患者M(jìn)ELD、TB與ALB指標(biāo)，生存率顯著增長(zhǎng)。雖未顯著改善轉(zhuǎn)氨酶及凝血，但安全無重副作用，慢加急性肝衰竭群體肝功獲益更佳。

2024年干細(xì)胞治療肝衰竭患者的臨床研究

2024年6月25日，由王福生院士領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)（施明教授、胡謹(jǐn)華教授等）正在開展的一項(xiàng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急肝衰竭的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方案公開發(fā)表在國際期刊《Gastroenterology and hepatology》上。已完成首例患者給藥，過程順利。該研究已獲得中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心的倫理批準(zhǔn)(KY-2023-3-19-1)。^【9】

本研究參與醫(yī)療單位包括解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心、北京佑安醫(yī)院、樹蘭醫(yī)院(杭州)和深圳市第三人民醫(yī)院。

本次研究主要終點(diǎn)是無移植存活率和治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率。次要終點(diǎn)包括國際標(biāo)準(zhǔn)化比率、總膽紅素、血清白蛋白、血尿素氮、終末期肝病模型評(píng)分和Child-Turcotte-Pugh評(píng)分。

計(jì)劃研究開始日期為2023年9月30日，計(jì)劃結(jié)束日期為2028年12月30日。

目前，間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急性肝衰竭的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，滿足試驗(yàn)要求者，可申請(qǐng)加入。

2024年8月25日，湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院聯(lián)合襄陽市中心醫(yī)院在期刊《臨床肝膽病雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)慢加急性肝衰竭治療效果的Meta分析’的文章。^【10】

本次分析共納入11篇文獻(xiàn)，803名研究對(duì)象進(jìn)行本次Meta分析。

結(jié)果表明：

• MSC治療可提高ACLF患者8周生存率、12周生存率、24周生存率、48周生存率以及提高治療后4周、24周的Alb水平；
• 可降低12周MELD評(píng)分、24周MELD評(píng)分以及治療后4周的TBil水平；

共6篇文獻(xiàn)對(duì)不良事件進(jìn)行了評(píng)價(jià)，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

結(jié)論：MSC治療安全性良好，可提高患者生存率，一定程度上改善肝功能，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

干細(xì)胞治療肝衰竭的臨床研究進(jìn)展

截止2024年10月22日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療肝衰竭的臨床研究項(xiàng)目有38項(xiàng)，已完成的到達(dá)8項(xiàng)。

結(jié)論

總而言之，研究表明，干細(xì)胞在治療肝衰竭上前景廣闊，有望成為治療肝衰竭的醫(yī)學(xué)發(fā)展新途徑，不過未來仍然需要開展更多的研究來克服其中的挑戰(zhàn)，包括干細(xì)胞的長(zhǎng)期效果等方面。隨著進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)，我們有望看到干細(xì)胞治療在肝衰竭領(lǐng)域帶來了的更多成果與希望。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療肝衰竭的新聞資訊！

【1】宋玉,王芳.自體骨髓干細(xì)胞移植治療慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者療效初步研究[J].實(shí)用肝臟病雜志,2020,23(03):388-391.

【2】Jia, Y., Shu, X., Yang, X. et al. Enhanced therapeutic effects of umbilical cord mesenchymal stem cells after prolonged treatment for HBV-related liver failure and liver cirrhosis. Stem Cell Res Ther 11, 277 (2020). https://doi.org/10.1186/s13287-020-01787-4

【3】Therapeutic efficacy and safety of mesenchymal stem cells transplantation for patients with liver failure: a systematic review and meta-analysis Feng Qi Zongze Jiang Jianping Gong Yi Feng DOI：https://doi.org/10.18203/2349-2902.isj20210936

【4】Schacher, Fernando Comunello, Martins Pezzi da Silva, Annelise, Silla, Lucia Mariano da Rocha, álvares-da-Silva, Mario Reis, Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells in Acute-on-Chronic Liver Failure Grades 2 and 3: A Phase I-II Randomized Clinical Trial, Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2021, 3662776, 9 pages, 2021. https://doi.org/10.1155/2021/3662776

【5】https://www.xiangya.com.cn/list/2299/64112.html m5d7OJkh=0hebGSalqEkdXmm3i8gDFow.70TO8AclWWcXERCxxafRews_WIKsCExL__I7lpsy6O1sPw6FZvs5Kqpd3Tax5kVkStKJ06MjS

【6】Ka Zhang, Yifan Jia, Xin Shu, Xiaoan Yang, Haixia Sun, Hong Cao, Yongyu Mei, Canhui Xiao, Relationship Between Platelets and the Clinical Efficacy of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells for HBV-Related Acute-on-Chronic Liver Failure and Liver Cirrhosis: A Preliminary Clinical Study, Stem Cells Translational Medicine, Volume 12, Issue 6, June 2023, Pages 325–333, https://doi.org/10.1093/stcltm/szad023

【7】Cheng F, Huang Z, Wei W, Li Z. Mesenchymal Stem Cell Transplantation For Hepatitis B Virus-Related Acute-on-Chronic Liver Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Stem Cell Res Ther. 2023;18(6):834-842. doi: 10.2174/1574888X18666221214123844. PMID: 36518036.

【8】Wang, H., Yao, W., Wang, Y. et al. Meta-analysis on last ten years of clinical injection of bone marrow-derived and umbilical cord MSC to reverse cirrhosis or rescue patients with acute-on-chronic liver failure. Stem Cell Res Ther 14, 267 (2023). https://doi.org/10.1186/s13287-023-03494-2

【9】丁航,李小芬,熊艷,等.間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)慢加急性肝衰竭治療效果的Meta分析[J].臨床肝膽病雜志,2024,40(08):1646-1652.

【10】Wang Y, Li M, Yang T, et al Human umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation for the treatment of acute-on-chronic liver failure: protocol for a multicentre random double-blind placebo-controlled trial BMJ Open 2024;14:e084237. doi: 10.1136/bmjopen-2024-084237

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